結節性類天皰瘡一例并文獻復習

薛曉彤 孫勇虎 周桂芝 張福仁

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院) ，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

結節性類天皰瘡(pemphigoid nodularis, PN)是大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)的一種特殊類型，好發于老年人，臨床多表現為結節性癢疹樣皮損，伴或不伴有水皰形成，與BP有類似的免疫學特征。該病臨床較為少見，現報道我院診治1例。

1 臨床資料

患者，女，62歲。全身反復出現丘疹、結節10年，伴瘙癢。10年前，患者軀干、四肢無明顯誘因出現散在紅斑、丘疹，瘙癢明顯。于當地醫院口服抗過敏藥及外用多種藥物，具體不詳，皮疹偶有好轉，但停藥后復發。后皮疹逐漸增多，出現大量結節，瘙癢劇烈，遂于我院就診。既往體健，否認高血壓、糖尿病病史，否認家族中有類似患者。體格檢查：系統檢查未見異常。皮膚科查體：軀干及四肢散在分布暗紅色丘疹、結節，部分皮疹呈肥厚性斑塊，偶見抓痕、糜爛面，未見明顯水皰(圖1)。口腔黏膜正常。實驗室檢查及輔助檢查：血常規、生化常規未見明顯異常。IgE>1000 ku/L(<100 ku/L)。T淋巴細胞亞群正常。ELISA結果示：血清抗VII型膠原抗體陰性；血清抗DSG1和DSG3抗體陰性；血清抗BP230抗體陰性，血清抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)。HLA-B*13∶01陰性。皮膚組織病理示：(右下肢)表皮角化過度、角化不全，淺表結痂，棘層增厚，真皮淺層血管周圍輕度單一核細胞浸潤(圖2a)。直接免疫熒光(DIF)：表皮細胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性 (圖2b)。間接免疫熒光(IIF)：天皰瘡、類天皰瘡循環抗體IgG 1∶10陰性。正常人皮膚鹽裂IIF：循環抗體IgG 1∶10陰性 (圖2c)。結合臨床、病理學檢查和其他輔助檢查，診斷為：結節性類天皰瘡。治療：口服沙利度胺25 mg日2次，復方甘草酸苷膠囊50 mg日3次，鹽酸奧洛他定片5 mg日2次，外用復方氟米松軟膏。治療1個月后，瘙癢明顯減輕。復查血清抗體，抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)。后將治療方案改為口服沙利度胺25 mg日2次，雷公藤2片日3次，四環素0.5 g日4次，煙酰胺500 mg日3次。治療2周后，皮損減輕，皮紋增多，但皮疹仍未明顯減少，抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)，改治療方案為潑尼松40 mg日1次，環磷酰胺50 mg日3次，西咪替丁0.2 g晚1次。治療2個月后，肥厚性斑塊明顯變薄，丘疹、結節明顯變平，部分皮疹消退，留下色素沉著(圖1)，復查血清抗體仍顯示：抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)。目前繼續隨訪中。

圖1 1a～1c：軀干及四肢散在分布暗紅色丘疹、結節，部分皮疹呈肥厚性斑塊，偶見抓痕、糜爛面，未見明顯水皰；1d～1f：潑尼松+環磷酰胺治療2個月后，肥厚性斑塊明顯變薄，丘疹、結節明顯變平，部分皮疹消退，留下色素沉著

圖2 2a：(右下肢)表皮角化過度、角化不全，淺表結痂，棘層增厚，真皮淺層血管周圍輕度單一核細胞浸潤(HE，×100)；2b、2c：表皮細胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(DIF,×200；IIF，×200)

2 討論

結節性類天皰瘡是大皰性類天皰瘡中的罕見類型。1979年首先由Provost等[1]進行描述并報道2例，1981年由Yung等[2]正式命名為PN。國內由顧福祥[3]于1994年首次報道1例。目前國內外有完整臨床資料的報道共84例，國內男女比例相近，國外女性多發 (36/50)(表1)。以中老年人最為常見，國內曾報道年齡最小的患者為18歲女性[4]，國外也有兒童期發病的個例報道[5]。該疾病的病因尚不明確，總結現有報道可能與藥物、腫瘤、免疫系統改變及其他疾病(如嗜酸性粒細胞增多綜合征)相關；部分患者原因不明，稱為特發性PN，此類型最為常見。本研究報告中的1例患者為中年女性，發病時無明顯誘因。

PN臨床皮損類似于結節性癢疹，表現為丘疹、結節，多數患者病程中有水皰出現，也有少數患者僅見結節。分析已報道的病例，我們發現PN通常先出現瘙癢性丘疹、結節，一段時間后會出現緊張性水皰，潛伏期1個月至20年不等。皮疹好發于軀干及四肢，黏膜受累較為罕見。本研究中的患者發病10年，皮損表現為軀干及四肢散在暗紅色丘疹、結節，部分皮疹呈肥厚性斑塊，偶見抓痕、糜爛面，目前并無水皰生成，未見黏膜受累。

表1 PN患者基本特征、臨床表現及免疫學檢查總結

由于PN臨床表現不典型，故需要借助組織病理、免疫熒光、鹽裂及ELISA結果進行診斷。PN典型病理表現為角化過度，棘層肥厚，海綿狀血管擴張，表皮下大皰形成以及真皮層可見嗜酸粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎性浸潤。直接免疫熒光(DIF)示基底膜帶C3和/或IgG呈線狀沉積，間接免疫熒光(IIF)示抗基底膜抗體IgG滴度升高，鹽裂IIF顯示IgG抗體在表皮側沉積[6]。總結病例可知，絕大多數PN患者DIF均出現C3和/或IgG在基底膜帶線狀沉積；在50例行IIF檢查的患者中，有44例患者IIF為陽性(88%)(表1)。EILSA在診斷BP中是非常重要的，且與疾病發展相關，有研究表明，利用ELISA診斷BP的靈敏度為87%，特異性高達98%～100%[7]。在此，ELISA被用于進一步診斷PN。總結文獻我們發現，PN中抗BP180抗體和抗BP230抗體可以單一陽性也可兩者均陽性。在20例行ELISA檢查的患者中，有12例患者(60%)抗BP180抗體陽性，1例患者(5%)抗BP230抗體陽性，7例患者(35%)抗BP180、BP230抗體均陽性(表1)。在本研究報道的病例中，DIF和IIF均為陰性，BP180抗體強陽性，我們推測可能與取材部位、取材時期等因素有關，建議進一步取材。而抗BP180抗體>200 U/mL，遠高于正常值范圍，因此我們認為該結果具有診斷價值。

PN臨床上容易誤診為濕疹、結節性癢疹，需要與結節性癢疹進行鑒別。相比于結節性癢疹，PN的皮疹可有紅斑，且大多數病灶出現較多糜爛和潰瘍。組織病理方面，PN大多與BP一致，而結節性癢疹病理主要表現為表皮嵴不規則地向真皮增生，真皮內非特異性炎性浸潤[8]。DIF、IIF及ELISA結果可有效鑒別結節性癢疹和PN，PN患者在未有水皰生成時仍能檢測到BMZ自身抗體。此外，有研究表明，結節性癢疹的老年患者，抗BP180、BP230抗體可為陽性，但滴度較低(尤其是抗BP180抗體<30 U/mL)，DIF和IIF均為陰性[9]。

PN的治療仍缺乏大規模數據研究。目前的治療方案主要為系統性應用糖皮質激素，病情控制后逐漸減小劑量維持，有時需聯合使用免疫抑制劑如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷酰胺、雷公藤、氨苯砜等。國內有學者采用沙利度胺聯合小劑量糖皮質激素或米諾環素配合煙酰胺治療本病[10，11]。此外，也有利用復方甘草酸苷、雷公藤、沙利度胺、煙酰胺、四環素聯合用藥治療PN的報道，治療效果良好[12]。國外有學者使用IVIg沖擊治療[13]，也有個案報道應用磺胺甲氧噠嗪或孟魯司特鈉聯合鹽酸非索非那定對PN進行治療，均取得一定療效[14，15]。一例由X性連鎖多內分泌腺病、腸病伴免疫失調綜合征(IPEX)引起的PN使用利妥昔單抗進行治療，皮疹明顯改善[16]。

總之，PN是BP的一個亞型，而不是結節性癢疹與BP的合并存在。臨床上對于表現為廣泛、持久瘙癢性丘疹、結節，且局部外用強效糖皮質激素無效的老年患者，應考慮該病的可能，給予相關病理、免疫熒光及血清學檢測，以明確診斷。