缺血性腦卒中治療藥物丁苯酞專利布局分析

鄧麗娟，楊 倩

（國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100160）

1 藥物信息

丁苯酞（n-Butylphthalide，NBP）是由中國醫學科學院藥物研究所和石藥集團共同研發的中國第三個擁有自主知識產權的化學藥物，也是國家一類創新藥物。其商品名為恩必普，適應癥為輕、中度急性缺血性腦卒中[1]。

目前已經上市的相應產品有丁苯酞軟膠囊和丁苯酞氯化鈉注射液。2009 年，丁苯酞軟膠囊列入《國家醫保目錄》《軍隊合理醫療藥品目錄》；2017-02，丁苯酞軟膠囊與丁苯酞氯化鈉注射液雙劑型被列入2017 年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（乙類）。近幾年來，恩必普的銷售額逐年遞增。2018 年收入則高達48.7 億港幣，同比增長36.5%[2]。

2 丁苯酞的專利技術總體現狀

2.1 檢索方法與結果

首先，分別在STN（國際聯機檢索系統）和incoPat 科技創新情報平臺對涉及丁苯酞的全球專利申請進行檢索。其次，對上述檢索結果進行人工逐篇瀏覽，篩選降噪，得到丁苯酞相關的全球發明專利申請共計203 件，數據截止日期為2020-03-24。最后，在incoPat 科技創新情報平臺進行統計分析。

2.2 全球發明專利的申請趨勢分析

丁苯酞全球發明專利的申請趨勢如圖1 所示。

由圖1 可知，從全球申請量來看，1984—2000 年為丁苯酞相關專利申請的萌芽期，年申請量最高僅為3。其實早在1978 年中國醫學科學院藥物研究所的科研人員就已經從芹菜籽中分離出了左旋丁苯酞，1980 年則首次化學合成了丁苯酞。然而由于中國專利法實施較晚，且早期專利法并不支持化合物專利，使得丁苯酞的化合物結構沒有得到有效的專利保護[3]。丁苯酞抗腦缺血的研究是中國醫學科學院藥物研究所的科研人員從1986 年才開始進行的，該研究所分別于1993 年、1998 年和1999 年提交了涉及丁苯酞的發明專利申請，這也是國內最早提交的丁苯酞申請。

圖1 丁苯酞全球發明專利的申請趨勢

2001—2003 年為緩慢發展期。在藥物所上述研究的基礎上，國內申請開始占據主要地位。1999 年石藥集團與藥物所聯合共同開發丁苯酞，預示著丁苯酞的研究進入全面開花的階段。2002 年，丁苯酞原料藥及其軟膠囊制劑取得了新藥證書及試生產批件。2003 年石藥集團專門成立恩必普藥業有限公司，加大了對丁苯酞項目的投資金額，并于同年提交了丁苯酞軟膠囊的發明專利申請，為恩必普的上市做準備。與此同時，石藥集團作為中國制藥行業的龍頭企業，也帶動了丁苯酞相關專利申請量的逐步增長。此外，丁苯酞為油狀化合物，水溶性差，制劑工藝困難，且其具有不良氣味，影響服用[4]。該階段的申請類型則多集中在如何克服丁苯酞的上述缺陷上。

2004—2011 年為穩定期，在此期間申請量波動略微頻繁且還有所回落，但整體而言呈現相對穩定的趨勢。盡管丁苯酞軟膠囊于2002 年批準上市，但批準文號為“試字號”，并沒有進入國家醫保目錄（中國對關系人體健康和人民生命財產安全的產品例如藥品采取許可證制度，新藥的質量標準必須根據有關行政部門批準的臨床試驗的效果，經國家藥品監督管理局所屬的專家審評后，才能批準企業以批準的新藥質量標準為依據進行試生產（試字號），經2 年的市場實踐檢驗，無不良反應后，試字號產品和標準才能轉為準字號產品和國家有關的標準。丁苯酞于2002 年獲得“試字號”，到2005 年才給轉正。而2004 年國家醫保目錄調整時，規定“試字號”產品不在被選范圍），這在一定程度上限制了其臨床使用率；另外，因政策原因，作為國家一類新藥的丁苯酞在藥品招標、定價時只能享受與仿制藥一樣的待遇（中國藥品招標分為三個質量層次：專利藥品（特指化合物專利）、原研藥品、GMP 藥品（仿制藥）。上述質量層次決定藥品招標價格。如前所述，丁苯酞無化合物專利，因此在招標時未被視為專利藥品，而被列入GMP 藥品，自然也就無法享受專利藥的定價政策）。這使得丁苯酞的市場化過程并不順利，銷售額遠遠低于預期。最終也體現在專利的申請量上。值得一提的是，為了擺脫國內市場困局，石藥集團在此期間提交了多件PCT 申請，以配合丁苯酞進軍國際市場。

2012—2018 年為高速發展期，特別是2015—2016 年增長迅猛。隨著丁苯酞進入醫保目錄以及丁苯酞氯化鈉注射液的上市，丁苯酞作為國家一類新藥，以其突出的臨床療效逐漸顯示了強大的市場潛力，相關申請量也隨之攀升。同時，更多的高校例如國立中山大學、中山大學、中國人民解放軍第二軍醫大學、常州大學、甘肅中醫學院、中國藥科大學、浙江大學等也紛紛加入丁苯酞申請人的行列。

根據中國專利法的相關規定，發明專利自申請日起18個月公布；PCT 國際專利申請則可能自申請日起30 個月才能進入國家階段。其他國家的專利法也有相關規定。上述原因導致專利數據的公開日相對于其申請日有所滯后，因而2019 年至今的數據并不完整。

2.3 申請人分析

丁苯酞全球發明專利申請的主要申請人排名如表1所示。

表1 丁苯酞全球發明專利申請的主要申請人排名

表1 顯示了申請量排在前列的申請人。由于丁苯酞是中國自主創新的藥物，因此研發關注度較集中，相關專利的申請人以國內高校或企業為主，特別是作為原研機構的石藥集團和中國醫學科學院藥物研究所在申請量上占據了絕對優勢，顯示了其對丁苯酞研究具有扎實的科研基礎，并一直注重相關專利的布局。

申請量排名第三的云南昊邦制藥有限公司和申請量排名第五的鄭州大學均為原研機構的研發追隨者，兩者的研發重點都是對丁苯酞進行結構改造。前者圍繞中國醫學科學院藥物研究所研發的丁苯酞的前藥即2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽進行了各種制劑的專利布局。國家藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，云南生物谷創新藥物投資有限公司（云南昊邦制藥有限公司旗下控股公司）和中國醫學科學院藥物研究所聯合申報的注射用羥戊基苯甲酸鉀已完成I 期臨床試驗，羥戊基苯甲酸鉀片IIa 期臨床試驗和注射用羥戊基苯甲酸鉀II 期臨床試驗正在進行中。后者的申請則圍繞鹵代2-（a-羥基戊基）苯甲酸鹽展開，涉及了上述化合物的制備、晶型、用途和制劑等。鄭州大學將該在丁苯酞的基礎上開發出的全新化合物命名為“布羅佐噴鈉”，其相對于丁苯酞具有所需劑量小、效果好、不良反應少等優點。2014 年，鄭州大學將3 件布羅佐噴鈉相關專利轉讓給了浙江奧翔藥業股份有限公司，轉讓費高達4 500 萬元[6]。2016 年，布羅佐噴鈉原料藥及其注射制劑獲得臨床批件。目前浙江奧翔藥業股份有限公司申報的注射用布羅佐噴鈉I 期臨床試驗已經完成，并進入臨床試驗Ⅱ期研究。若上述藥物成功上市，將豐富治療腦卒中藥品的種類，給恩必普的市場帶來一定的影響。

來自臺灣省的國立中山大學排名第二。其專利申請的時間和技術領域均高度集中，主題均為包括丁苯酞在內的苯酞類化合物的制藥用途。排名第四的中國藥科大學，其申請均為丁苯酞衍生物及其制備方法和用途，并首次提出了丁苯酞雜合物的概念。與鄭州大學并列第五的申請人為隸屬于四環醫藥控股集團的北京澳合藥物研究院有限公司，其申請均為苯酞及其衍生物的質量控制方法。

3 重點申請人的專利布局特點分析

如前所述，由于歷史原因，丁苯酞化合物本身沒有得到有效的專利保護。然而石藥集團以其雄厚的研發實力和資金支持，圍繞丁苯酞核心專利，建立了有效的專利防護網。現對石藥集團和中國醫學科學院藥物所的專利布局進行分析。

3.1 加大有效專利的儲備

在石藥集團和中國醫學科學院藥物所擁有的66 件丁苯酞專利發明申請中，23%的專利處于失效狀態，20%的專利尚在審查中，法律狀態待定，而處于有效狀態的專利則超過了一半，高達57%。可見石藥集團在進行專利布局時，注重提升專利申請質量，積極儲備有效專利，一方面避免了可能存在的專利沖突，為其產品的市場競爭保駕護航；另一方面，也為其新產品的開發奠定了基礎。

3.2 收購他人專利，應對無效訴訟

上述專利申請中涉及的轉讓多發生于石藥集團各個分公司之間以及石藥集團與中國醫學科學院藥物所之間。除此之外，還存在以下轉讓情況。原研機構的專利轉讓與收購情況如表2 所示。

表2 原研機構的專利轉讓與收購情況

高校和科研所一直是中國的創新主體。石藥集團在結合自身研發情況進行專利布局時，還密切關注其他高校以及研究所對丁苯酞的專利申請情況。必要時采取進攻戰略，主動出擊，對有價值或者可能對其造成威脅的專利進行有目的收購，一方面可以對其專利網進行補漏，另一方面也有利于科研院所的科技成果轉化。

在丁苯酞的專利無效戰場上，麗珠醫藥集團股份有限公司是石藥集團遇到的唯一對手。在這場無效戰役中，石藥集團對麗珠集團提供的證據進行了有針對性的分析，認為藥物能否被環糊精包合以及包合后產生的效果，沒有任何規律性和普遍性。同時對權利要求進行修改，進一步限定環糊精為羥丙基-β-環糊精。最終維持該發明專利權有效，一定程度上打擊了仿制藥企業。

3.3 多方位構建專利叢林

丁苯酞的專利布局如圖2 所示。

由圖2 可知，石藥集團從丁苯酞的制備方法、制劑工藝、制藥用途、結構改造以及藥物聯用等多個方面進行了專利布局，縱橫交錯，構建專利叢林，并形成了嚴密的專利防護網。

圖2 丁苯酞的專利布局

盡管丁苯酞為油狀物質不利于制劑，然而如何改善藥物水溶性是制劑領域碰到的常見問題，也積累了豐富的經驗，從而使得丁苯酞的制劑工藝改造充滿了更多的可能性，該技術主題的專利數量最多。其特點是給藥途徑、用藥部位和制劑類型多元化。

制藥用途也為其主要的申請類型。丁苯酞藥理作用復雜，可以多角度、多環節、多機理改善局部循環，這也為其擴展臨床使用范圍提供了基礎。在該主題中，其制藥用途以腦缺血、腦梗塞等心腦血管疾病為主，這些均與藥物所對丁苯酞的早期藥理研究密切相關。同時還包括了癡呆、帕金森病、腦震蕩、腦癱等神經系統疾病、糖尿病及其并發癥等內分泌系統疾病等，可見石藥集團對其制藥用途進行了廣泛的二次開發。

除此之外，在丁苯酞與其他藥物的聯用中，有4 件專利涉及了丁苯酞與甲鈷胺的聯用，針對的疾病除了前述的腦血管病及癡呆以外，還包括肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。肌萎縮側索硬化癥俗稱漸凍人癥，是運動神經元病中最常見的一種類型，發病率低，目前無特效藥治療，其與癌癥、艾滋病并列為世界三大難治愈疾病[7]。2014 年“冰桶挑戰”風靡全球，漸凍人癥進入大眾視野并引起了廣泛關注。在隨后的2015 年，石藥集團則開始進行丁苯酞用于治療ALS 的臨床研究，這也是國內首次開展的針對該疾病的臨床研究。2018 年，丁苯酞獲得了美國食品藥品監督管理局頒發的孤兒藥資格認定，擬用于治療肌萎縮側索硬化癥[8]。丁苯酞擁有這個新的身份后，不僅將有機會獲得美國藥監局的藥品開發指導，還能享受到例如稅收減免、加快審批、減免部分臨床試驗等激勵政策，特別是藥品上市后可以獲得7 年的市場獨占權。

對丁苯酞的結構改造主要以前藥2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽為主，涉及了前藥的制備、純化、晶型和用途等多個方面，可見前藥是丁苯酞結構改造的重要方向。制備方法技術主題的專利數量較少，這可能與制備方法專利保護力度弱、侵權判定困難有關。

3.4 實施國際專利戰略

2006-04，石藥集團與美國某跨國公司簽署恩必普向歐美市場進行專利及市場許可的合作意向；2007-11，石藥集團與韓國第五大制藥公司日東制藥株式會社簽訂了關于恩必普在韓國的專利及市場許可協議，丁苯酞產品開始走向國際市場。石藥集團先后向除中國大陸之外的其他國家和地區共提交了11 件申請，進行了國際專利布局，以保證其在國際市場的順利上市。這些專利涉及制劑工藝、制藥用途和衍生物等多個領域。且石藥集團有的放矢，特別選取了丁苯酞最核心的抗腦缺血和抗腦梗死制藥用途，以及已上市產品丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊的制劑技術進行了大規模的國際專利布局。同時，其中有9 件專利已在除中國大陸之外的其他多個國家或地區獲得授權。這些為丁苯酞的國際化道路作出了充足的鋪墊。

4 總結

近幾年來，丁苯酞制劑的銷售額逐年攀升，專利申請量也在經歷過萌芽期、緩慢發展期和穩定期后進入了高速增長階段。丁苯酞為中國自主研發的藥物，申請人以國內企業和高校為主，特別是作為原研機構的石藥集團和中國醫學科學院藥物所的申請量占據了總申請量的1/3。

丁苯酞無化合物專利，然而石藥集團通過提高專利申請質量、收購他人有價值的專利、從容應對無效訴訟、構建多主題專利叢林、開展國際專利策略等等手段建立了有效的專利防護網，給仿制藥企業設置了不可逾越的專利壁壘，延長了丁苯酞的專利保護期，保證了丁苯酞產品的市場獨占性。云南昊邦制藥有限公司已進行羥戊基苯甲酸鉀的申報，鄭州大學研發的丁苯酞升級版布羅佐噴鈉的I 期臨床試驗也已經完成。可見仿制藥的申報以結構改造為主，這可能與石藥集團提交的涉及丁苯酞結構改造的申請相對較少且改造方向比較單一有關。