新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物與心律失常的關系

戴辰程 梁云婷 韓 玲

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)于2019 年12 月，在中國武漢部分地區爆發以來，疫情來勢兇猛， 對人類健康構成嚴重威脅，其病原體為一種β 屬的新型冠狀病毒(2019-nCoV)，位于病毒表面的刺突糖蛋白(spike glycoprotein，S)是冠狀病毒的主要抗原，可用于分型。 截止到2020 年3 月3 日24 時，據31 個省(自治區、直轄市)和新疆生產建設兵團報告，累計報告確診病例80 270 例，累計死亡病例2 981 例[1]，成為嚴重危害全球公共衛生的傳染病。 該病作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理。 針對冠狀病毒的治療目前暫缺乏特效藥物，隨著疾病認識的深入和診療經驗的積累，國家衛健委已推出《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第六版指導疾病的診治[2]。

診療方案里推薦的抗病毒治療藥物主要有洛匹那韋/利托那韋(200 mg/50 mg/粒，每次2 粒，每日2 次，療程不超過10 d)、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合不超過10 d，成人500 mg/次，每日2 ～3 次靜脈輸注)，阿比多爾(成人200 mg，每日2 次，療程不超過10 d)以及磷酸氯喹(成人500 mg，每日2 次，療程不超過10 d)。 目前所試用的抗病毒藥物多基于體外試驗的結果，尚未經過隨機雙盲對照試驗的檢驗，其療效需在臨床應用中進一步評價。 近期盧洪洲團隊分析134 例COVID-19 患者的治療效果顯示洛匹那韋/利托那韋(克力芝)和阿比多爾對COVID-19 沒有明顯療效，且不良反應發生率較高，以消化道癥狀多見[3]，未見心律失常相關不良反應報道。 嚴重的心律失常一旦出現，可危及生命，因此本文結合文獻列舉幾種常用于COVID-19 治療的抗病毒藥物可能出現的心律失常方面的不良反應。

1.洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir，商品名: 克力芝)

洛匹那韋/利托那韋是一種復合制劑，為HIV蛋白酶抑制劑，常用于HIV 感染的聯用治療，曾在由SARS-CoV 導致的急性呼吸綜合征(SARS)的治療中應用并取得一定效果。 基于2019-nCoV 和SARS-CoV 的基因和結構相似性，在COVID-19 患者起病早期試用洛匹那韋/利托那韋可能幫助改善病人的預后。

在HIV 治療中發現洛匹那韋/利托那韋存在延長部分患者的PR 及QT 間期或導致Ⅱ°或Ⅲ°房室傳導阻滯的風險[4-5]。 Kikuchi 等[6]報道2 例無基礎心臟病的HIV 患者服藥后出現伴明顯癥狀的心動過緩，心電圖分別顯示為Ⅲ°房室傳導阻滯(AVB)和竇性停搏，停用藥物并加用阿托品及β 受體激動劑后癥狀好轉心律逐漸恢復。 第1 例再次服藥后出現II°1 型AVB。 Chaubey 等[7]報道1 例55 歲冠狀動脈3 支病變的HIV 患者服藥后出現不可逆的II°Ⅱ型AVB，置入永久起搏器治療。 Yotsumoto 等[8]報道1 例62 歲HIV 患者服藥后第4 天后出現導致慢快綜合征，停藥24 h 后恢復正常。 亞利桑那州治療學教育和研究中心(arizona centre of education and research on therapeutics，ACRET)2004 年至2008 年，5 年的抗感染治療藥物誘發的尖端扭轉室速(torsades de pointes，TdP)的統計資料顯示3/2 404例應用洛匹那韋/利托那韋治療的患者出現TdP，其中2 例并未服用延長QT 的藥物[9]。 TdP 的發生通常不能被認為是一種類效應，它取決于藥物分子結構的特殊性，有研究認為其與hERG (human ethera-go-go-related gene)基因有關[10]。

2.阿比多爾(arbidol)

阿比多爾為非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒活性，近年來的實驗研究和臨床應用研究都表明，它在流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染的預防和治療方面均有明顯的作用，在體外試驗中可有效抑制2019-nCoV 病毒。 阿比多爾的人體生物等效性試驗顯示服藥3 h 后部分健康受試者出現心動過緩的情況(心率＜60 次/min，且心率降低在2 ～24次/min)，受試者無不良癥狀[11]。

3.利巴韋林(ribavirin)

利巴韋林抗病毒機制為進入細胞內磷酸化，競爭性地抑制病毒的三磷酸鳥苷合成，抑制病毒mRNA 合成，在病毒感染性疾病中應用廣泛。 其循環系統不良反應通常為竇性心動過緩，嚴重者可出現竇性靜止[12]；亦有報道發生心房顫動伴快速心室率[13]。

Gul 等[14]報導4 例剛果出血熱兒童使用利巴韋林后出現竇性心動過緩，用藥前后心率分別為88/48、92/46、76/52 及68/44 次/min，心動過緩于停藥后緩解。 腎病綜合征出血熱患者應用利巴韋林治療后出現竇緩的發生率19%～73%[15]。 多倫多306 例確診或疑似SARS 患者的臨床對照研究提示靜脈使用大劑量利巴韋林與竇緩發生率明顯密切相關(OR＝2.3)；利巴韋林治療組34%出現心動過緩，非治療組17%出現心動過緩，歸因風險為17%。 從開始治療到發生心動過緩的平均時間為3d[16]。 一項俄羅斯的研究提示，漢坦病毒引起的腎綜合癥出血熱患者靜脈使用利巴韋林16 mg/kg 每6 h/次連續4 d治療組43%出現竇緩，8 mg/kg 每8 h/次連續3 d 治療組14%出現竇緩[17]。 ACRET 統計5 年間7 027例服用利巴韋林2 例發生TdP[9]。

4.奧司他韋(oseltamivir，商品名:達菲)

奧司他韋是一種神經氨酸酶抑制劑，可競爭性抑制甲型和乙型流感病毒表面的神經氨酸酶。 冠狀病毒無神經氨酸酶，因此它對冠狀病毒并無抑制作用。 早期因COVID-19 和流感難以鑒別或合并甲型或乙型流感檢測陽性，奧司他韋在COVID-19 治療的初期有一些應用，后期已不建議用于COVID-19的治療。 它具備能阻斷K＋，Na＋及Ca2＋離子通道的屬性，Lubna 等[18]發現奧司他韋在同樣的濃度在小型豬體內較比格犬更明顯地抑制竇房結的自律性，房室結和室內傳導。 Karplus 等[19]報道2 例H1N1流感患者口服奧司他韋治療期間出現竇性心動過緩，1 例無癥狀(心率40～45 次/min)，1 例表現為眩暈與暈厥前狀態(心率45 次/min)，停用奧司他韋后癥狀及心動過緩緩解。 ACRET 統計5 年間1 801例服用奧司他韋的患者中1 例發生TdP[9]。

5.磷酸氯喹(chloroquine phosphate)

氯喹常用于HIV 感染及風濕免疫病的治療，2003 年發現氯喹可以抑制SARS 病毒。 氯喹的抗病毒潛力使其被納入治療COVID-19 的研究。 近期研究發現氯喹體外對新型冠狀病毒有抑制作用[20-21]。成人服用致死劑量(2～4 g)的磷酸氯喹可發生心臟驟停，心電圖能記錄到QTc 的延長[22]。 氯喹即使在治療濃度下也可導致QT 間期和QRS 時程延長[23-24]，其機制為阻斷內向整流性鉀電流(Ik1)和快速激活的延遲整流鉀通道(Ikr)[24-26]。 體外試驗證明氯喹可能是一個潛在的治療KCNH2 介導和KCNJ2 介導的短SQT 綜合征的藥物[27]。 治療COVID-19 的磷酸氯喹用量是結締組織病的2 ～4 倍，且磷酸氯喹半衰期長，因此其致心律失常作用雖然少見，但不容忽視，尤其是與莫西沙星、阿奇霉素、西沙比利、胺碘酮、地高辛及β 受體阻滯劑等可能導致心律失常的藥物合用時，心律失常風險增加。

6.法匹拉韋(favipiravir)

世衛組織表示目前只有瑞德西韋一種藥可能有效。 法匹拉韋的作用機制與瑞德西韋相同，也是通過抑制病毒RNA 聚合酶發揮抗病毒作用。 2 月14日，深圳市第三人民醫院的臨床試驗初步結果顯示法匹拉韋的抗病毒療效優于克力芝，不良反應明顯低于克力芝組，可能后期會擴大規模在臨床應用，其致心律失常作用仍需關注。 Chinello 等[28]報道法匹拉韋在治療埃博拉病毒感染中出現QT 間期延長。

新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的致心律失常作用發生率不高，但嚴重的緩慢性及快速性心律失常均可危及生命，應予重視。 對于COVID-19 合并潛在的結構性心臟病、先前存在的傳導系統異常、缺血性心臟病或心肌病患者，或與延長PR 或QT 間期的藥物合用可能會增加發生心臟傳導異常的風險，應平衡利弊后謹慎地使用抗病毒藥物，且使用過程中需要密切監測PR 間期，QRS 時程，QT 間期，電解質等，避免發生危及生命的心律失常。