腫瘤與睡眠障礙

于潔洋 郭笑 王亞茹 李惠敏 王贊

(吉大一院神經內科，長春，130021)

1 睡眠時間與腫瘤

1.1 睡眠時間與結直腸癌 睡眠時間短和長都與死亡率增高相關，Tompson等發現，每天睡眠時間<6 h的人群較每天能保證7 h睡眠的人群結直腸腺瘤的發病率高至少50%[2]。一項針對絕經后女性的研究發現，每晚睡眠時間小于5 h及大于9 h的女性結直腸癌的發生率較睡眠時間在7 h左右者明顯增加[3]。

1.2 睡眠時間與乳腺癌 流行病學研究表明，睡眠時間短和睡眠質量差都會增加乳腺癌的風險。雌激素受體陽性的女性腫瘤中，睡眠時間短與較高的腫瘤分級呈負相關[4]。睡眠質量較差的黑人女性發生的乳腺癌比睡眠良好的患者更有可能發展成孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)和人類表皮生長因子受體(HER2)均陰性的三陰性腫瘤[4]。睡眠時間短(≤6 h/晚)并伴有頻繁打鼾(≥5晚/周)的女性比睡眠時間7～8 h/晚且無打鼾女性的乳腺癌生存率明顯更低[5]。

2 失眠與腫瘤

失眠是腫瘤患者最常見的睡眠障礙，也是僅次于疲乏腫瘤患者的第二大常見癥狀，不同腫瘤類型的患者失眠發病率不同。失眠在肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等患者中發生率較高[6]。癌癥患者中失眠的患病率在18%～68%[7]。

2.1 失眠與肺癌 肺癌患者的睡眠質量最差[8]。新診療的肺癌患者中失眠的發病率約為30%～50%，診療2～5年的失眠發病率約為23%～44%[9]。土耳其一項對1245例肺癌患者的研究中，失眠率為44.7%[10]。

2.2 失眠與乳腺癌 睡眠障礙與乳腺癌轉移呈正相關[11]。乳腺癌患者失眠率為42%～69%[12]。研究階段不同，治療方式不同，失眠率也有差異。非轉移性乳腺癌患者在診斷之前，睡眠障礙患病率為25%，其中8%為失眠，癌癥診斷時睡眠障礙患病率增加到46%，其中18%為失眠[13]。在接受乳腺癌治療的患者中，84.8%出現失眠癥狀，其中有54%符合失眠的全部診斷標準[14]。接受手術治療的非轉移性乳腺癌患者中有69%在術前有失眠癥狀，42%的患者在術后仍有失眠癥狀[12]。

2.3 失眠與甲狀腺癌、復發膠質瘤、鼻咽癌、宮頸癌 一項對142 933例絕經后女性進行平均11年的縱向研究發現，失眠嚴重的女性患甲狀腺癌的風險更高[15]。對復發膠質瘤患者的回顧性分析中，46.8%的患者存在失眠，失眠與腫瘤分級無關，但與皮質類固醇的使用顯著相關[16]。對鼻咽癌患者的研究中，放療前失眠率37.3%，放療后失眠的患病率為64.7%，比放療前顯著增加[17]。II期宮頸癌患者治療前失眠發生率為52.63%，治療后為64.5%，約是社區女性患病率(27.59%)的2倍[18]。腫瘤相關性失眠的治療主要包括睡眠衛生、認知行為療法、運動鍛煉和藥物治療。

2.4 失眠藥物與腫瘤 中國臺灣一項研究發現長期使用長效鎮靜催眠藥(半衰期超過35 h)增加患者患口腔癌、肝癌和乳腺癌的風險，失眠患者服用鎮靜催眠藥患口腔癌的風險增加2.4倍，無失眠患者服用鎮靜催眠藥患肝癌的風險增加2.5倍，長期使用鎮靜催眠藥的女性患者患乳腺癌的風險至少增加2.2倍[19]，可能與共病精神疾病和長期使用鎮靜催眠藥物導致免疫功能減弱有關，有動物研究發現地西泮和咪達唑侖損害巨噬細胞的擴散、吞噬和氧化爆發過程[20-21]。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腫瘤

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)發生癌癥的風險幾乎增加了一倍[22]。患者中最常見的癌癥是前列腺癌(14.7%)、血液腫瘤(12.8%)、尿道上皮癌(9.4%)、結腸直腸癌(3.6%～9%)和乳腺癌(8.3%)[23-24]。腎臟腫瘤、黑色素瘤、子宮體癌、口腔癌、鼻咽癌的發病率也顯著升高[25-26]。OSAHS發生結腸直腸腫瘤的幾率大約是對照組的3倍[23]。頭頸腫瘤OSAHS患病率為89%[27]。OSAHS的癌癥發病率、癌癥死亡率均增高[24-25,27]。睡眠呼吸暫停的嚴重程度也與隨后的癌癥發病率、侵襲性、死亡率相關，年輕人的相關性更高[28-29]。

間歇性低氧和片段化睡眠動物模型中，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)轉化為免疫活性較低的表型(M2)增加，加速腫瘤的生長和侵襲[30-31]。這可能是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征癌癥發病率、死亡率增高的原因。OSAHS的治療主要有減重、持續正壓通氣治療、外科干預和戴口腔矯正器。

4 晝夜節律障礙與腫瘤

4.1 褪黑素與腫瘤 眾所周知，褪黑素具有抗癌作用。夜間2-3點是褪黑素分泌的高峰，燈照會減少褪黑素的分泌。褪黑激素在乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌和胃腸癌中起著關鍵作用[32-35]。血、尿褪黑激素水平與乳腺癌的發病率呈負相關[36]。有研究表示，褪黑激素的主要尿代謝產物aMT6s(6-羥基硫酸褪黑素)與乳腺癌風險降低呈線性相關[37]。

4.2 倒班工作與腫瘤 2007年，世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)得出結論：在實驗室動物中有足夠的證據證明夜間暴露在燈光下具有致癌性；晝夜節律紊亂的輪班工作可能對人類致癌(作為一組2A致癌物)[38]。長期夜班工作與結直腸癌的風險增加相關，這種相關在男性中表現的更明顯[39-40]。關于夜間工作增加乳腺癌風險有更多的研究：一項關于丹麥護士的病例對照研究結果表明，從下午3點到晚上11點的夜班與乳腺癌沒有關聯，但從晚上11點到次日早7點的夜班的風險增加[41]。乳腺癌的風險隨著夜班工作年限和累積次數的增加而增加，每周少于3個夜班的乳腺癌風險無顯著變化；每周超過3個夜班且持續工作15年以上的，乳腺癌的風險是沒有夜班工作的2.5倍[42]。夜間工作增加的是絕經前乳腺癌發生率，而不是絕經后乳腺癌，這可能與年輕一代女性的暴露強度更高、成年早期乳房組織對晝夜節律紊亂的易感性增加、很大一部分女性在絕經后長期停止夜間工作以及絕經前和絕經后女性不同的生活方式或產次有關[43-44]。

5 其他睡眠障礙與腫瘤

5.1 日間思睡與腫瘤 50歲以下的日間過度嗜睡患者的癌癥發病率升高[45]。肺癌患者中60.8%存在日間思睡[10]。興奮劑(如莫達非尼、哌甲酯)可用于治療日間過度思睡。

5.2 異態睡眠與腫瘤 異態睡眠患者患乳腺癌、口腔癌的風險增加[26]。有研究報道，2例與乳腺癌相關的副腫瘤性小腦變性(PCD)女性患者，其表現的RBD癥狀在靜脈注射免疫球蛋白治療后顯著好轉[46]。

5.3 不寧腿綜合征與腫瘤 有研究表明，惡性腫瘤患者中不寧腿綜合征(RLS)的患病率為18.3%～41%[47-48]。血液系統惡性腫瘤患者中，不寧腿綜合征患病率為6.1%，是人群患病率的3倍[49]。RLS可以為多發性骨髓瘤的主要癥狀[50]。有研究報告1～2 mg透皮羅替戈汀或缺鐵治療結合加巴噴丁和普拉克索可有效治療癌癥患者中出現的RLS癥狀[47,50]。

5.4 家族性致死性失眠癥與腫瘤 PRNP基因的體細胞突變可能影響PrP的正常功能，可能影響遠處轉移。在10 967例癌癥患者中發現了總共48個PRNP基因的體細胞突變，這些突變主要分布在侵襲性乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸腺癌、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌和卵巢上皮性腫瘤，與全部患者的6種主要癌癥類型的分布顯著不同，但未發現D178N突變[51]。家族性致死性失眠癥(FFI)尚無有效的治療方法。

目前關于各類腫瘤與各種睡眠障礙之間發病率、死亡率的資料不多，且數據差異較大，這可能與樣本量大小，研究對象的年齡、性別、職業、共病，疾病分期，治療方案選擇不同有關。腫瘤與睡眠障礙的關系尚需進一步研究。