肌肉減少癥與老年2型糖尿病病人并發癥的相關性研究進展

2型糖尿病以胰島素抵抗的形式刺激機體產生炎癥反應，并通過氧化應激加速糖基化終產物的異常蓄積[1-2]。我國是糖尿病患病率增長最快的國家，2型糖尿病造成經濟負擔和資源消耗增加，需要通過規范化健康管理來延緩糖尿病的發生發展[3]。肌肉減少癥最早由美國Tufts大學的Rosenberg教授于1989年提出，表現為與增齡相關的肌肉質量下降，好發于老年人[4]。作為一種漸進性、全身性的骨骼肌疾病，肌肉減少癥以骨骼肌肌肉質量及功能的加速喪失為主要特點，嚴重影響病人的活動能力、營養狀況及自主功能[5]，肌肉減少癥與2型糖尿病老年病人的全因死亡率獨立相關，因此肌肉減少癥可以作為老年2型糖尿病病人不良預后的預測因子之一[6]。本研究所納入文獻均以年齡≥60歲的老年人為研究目標人群，通過對國內外肌肉減少癥與老年2型糖尿病并發癥的相關性研究進行綜述，以期明確肌肉減少癥對老年2型糖尿病病人的不良影響，為病情轉歸提供參考。

1 肌肉減少癥與老年2型糖尿病

1.1 肌肉減少癥與胰島素抵抗

2型糖尿病以β細胞損傷和組織水平上的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為主要特點，隨著機體的不斷老化和肌肉質量下降，造成線粒體體積密度和氧化功能的同時喪失，代謝紊亂逐漸加重，加速IR的進展[7]。Ogama等[8]研究發現，胰島素抵抗帶來骨骼肌質量及力量的加速喪失，其潛在機制為外周組織內的胰島素抵抗，造成肌肉中的線粒體功能受損，引起肌肉氧化損傷的發生，同時糖尿病病人血中的、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子水平增加，以肌肉損耗的形式加速肌肉流失。

1.2 肌肉減少癥與高血糖

高血糖與肌肉減少癥具有雙向作用，一方面，高血糖狀態造成肌肉密度和質量不斷降低。Sugimoto等[9]發現，在老年2型糖尿病病人中，當使用糖化血紅蛋白含量(HbA1c)表示血糖控制時，Logistic回歸分析顯示：以正常血糖水平(HbA1c<6.5%)為參照，血糖控制各水平均與骨骼肌指數降低(skeletal muscle index，表示骨骼肌質量)具有相關性。Mori等[10]研究發現，晚期糖基化終產物(advanced glycation end priducts，AGEs)增加與低骨骼肌質量和低肌肉力量具有相關性，而AGEs積蓄加重肌肉損傷的生理過程為：誘導肌肉蛋白的交聯和分解，增加肌肉僵硬并降低肌肉收縮力，此過程隨著機體衰老而增加，因此對于老年2型糖尿病病人來說，關注慢性高血糖造成的AGEs的積累對肌肉質量的負面影響具有一定的臨床價值。另一方面，骨骼肌是葡萄糖代謝的重要靶器官，肌肉異常流失造成葡萄糖產物蓄積和糖代謝紊亂。Mori等[11]發現，老年病人的下肢伸展力量下降與AGEs的積累增加之間具有相關性，慢性高血糖造成AGEs不斷積累，以氧化應激的形式加重血管損傷，同時AGEs的積累也造成老年2型糖尿病病人的肌肉損傷程度的增加。

2 肌肉減少癥與糖尿病并發癥

2.1 肌肉減少癥與血壓變異性

高血壓是老年2型糖尿病病人并發嚴重心血管疾病的強有力的預測因素，因此血壓變異性是老年病人不容忽視的臨床指證之一。Hashimoto等[12]發現，多元回歸分析顯示：肌肉減少癥與2型糖尿病老人的血壓變異性具有相關性。其生理學機制包括分布于肌肉組織中的神經元一氧化碳合酶丟失，同時肌動蛋白分泌量隨肌肉丟失而降低，借助氧化應激過程加速炎癥反應和胰島素抵抗，二者共同作用影響病人血壓變異性。

2.2 肌肉減少癥與糖尿病神經病變

糖尿病神經病變(diabetic neuropathy,DN)以周圍神經系統和自主神經受累為主要特征，臨床發病率高。Yasemin等[13]研究發現， 糖尿病神經病變與肌肉減少癥之間具有相關性。患有神經病變的糖尿病病人骨骼肌肌肉下降明顯，可能與肌肉結構完整性及肌蛋白細胞密度降低引起收縮質量下降的機制有關。Oh等[14]研究發現，握力與2型糖尿病老年男性的密歇根神經病變篩查問卷(MNSI-Q)得分呈負相關、與體格檢查(MNSI-PE)得分呈負相關，可知患糖尿病周圍神經病變的男性肌肉力量較差。其內在機制包括骨骼肌與神經之間通過神經肌肉接頭相連，病理條件下二者功能可能相互影響；AGEs升高損傷微血管，AGEs受體參與肌肉和神經元兩種組織的病理過程。

2.3 肌肉減少癥與糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)

視網膜是糖尿病微血管病變的常見部位，隨著糖尿病病程的發展，病人可出現由血糖持續升高引起的視野缺損，如不及時干預可導致失明，嚴重影響老年病人自理能力和生活質量。Fukuda等[15]發現，將糖尿病視網膜病變病人按視網膜病變的進展分為增生期(proliferative DR，PDR)和非增生期(non-proliferative DR,NPDR)兩組，Logistic回歸顯示：PDR與肌肉減少癥具有相關性，而多元線性回歸分析顯示：肌肉質量與PDR和NPDR之間均呈負相關，因此并發糖尿病視網膜病變的病人肌肉流失的速度增加。

2.4 肌肉減少癥與吞咽功能障礙

吸入性肺炎是老年2型糖尿病病人院內常見死因，而吞咽功能不良者通常伴發吸入性肺炎，嚴重損害病人健康狀況。Kaji等[16]研究發現，以舌頭壓力的高低表示吞咽功能的不同水平，線性相關分析顯示：舌頭壓力與老年2型糖尿病病人骨骼肌肌肉質量具有相關性，因此肌肉減少癥是吞咽障礙的危險因素之一，可能與吞咽肌肉的質量和密度低下損害舌頭肌肉功能的生理過程有關。

2.5 肌肉減少癥與睡眠紊亂

異常的睡眠活動可能造成機體的血糖、血壓、精神狀態等多方面的不良狀態，增加跌倒、墜床等不良事件發生率，降低病人的治療滿意度。Ida等[17]發現，肌肉減少癥與糖尿病老年男性病人和女性病人睡眠紊亂均有關聯性。機制包括：肌肉減少癥使胰島素抵抗加劇，丘腦和視交叉上核接收負性信號，改變原有的晝夜節律；身體活動水平低可能是肌肉減少癥與睡眠障礙之間的潛在關聯途徑；內分泌激素的異常改變(包括胰島素樣生長因子-1或睪酮減少和皮質醇增加)可能在伴肌肉減少癥的糖尿病老年人出現睡眠紊亂的過程中起作用。

2.6 肌肉減少癥與腎功能損傷

肌肉減少癥與糖尿病腎臟損害之間存在雙向的相關性。一方面，肌肉質量下降加速糖尿病腎病的進程。Han等[18]研究發現，肌肉減少癥與老年糖尿病病人蛋白尿具有正相關，機制包括：骨骼肌是胰島素反應的主要靶器官，肌肉質量下降引發代謝損傷，同時加重胰島素抵抗，促進蛋白尿的生成；肌肉減少癥引發機體代償性反應，休息時能量消耗減少，加重肥胖，而肌肉減少癥和肥胖在蛋白尿風險增加過程中具有協同作用。李亞嵐[19]研究發現，肌肉減少癥是蛋白尿的獨立危險因素，肌肉流失加快了糖尿病腎臟損害的進展速度，當臨床檢出蛋白尿時應警惕肌肉流失過快。另一方面，隨著腎臟病變的不斷加重，老年2型糖尿病病人更易出現肌肉加速分解。Chung等[20]發現，在老年2型糖尿病人群中，有白蛋白尿的病人更易出現肌肉減少癥，白蛋白尿增高與肌肉量差獨立相關。Tanaka等[21]發現，血清尿酸(uric acid,UA)水平較高與2型糖尿病男性全身骨骼肌量低有關聯，但血清尿酸增高對肌肉密度的負性作用機制尚不明確。可能機制有高水平血清尿酸誘導炎癥因子(如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α)，而腫瘤壞死因子-α能夠增強肌細胞分化作用，加速肌肉分解。Komorita等[22]研究發現，臨床常用血清肌酐(creatinine,Cr)及胱抑素C(cystatin C,CysC)來衡量腎小球濾過率，而Cr/CysC比值異常是糖尿病病人發生肌肉減少癥和骨折風險上升的特征性標志物，體現在糖尿病人群中，腎損傷與肌肉減少癥的病情可能相互影響。

2.7 肌肉減少癥與糖尿病心臟損傷

腦利鈉肽是心力衰竭的特征性生物學標志物，臨床上常用腦利鈉肽作為心力衰竭的診斷和治療過程的輔助指標。Okamura等[23]在一項對老年非心力衰竭的2型糖尿病病人的研究中，發現，腦利鈉肽水平與肌肉減少癥顯著相關，肌肉減少癥病人心肌損傷較重，這種關聯性可能與炎癥有關，肌肉減少癥增加了脂肪組織的炎癥反應，腦利鈉肽升高降低炎性細胞因子功能，代償性保護心臟等重要靶器官功能。而肌肉減少癥病人的腦利鈉肽截斷值為27.3 pg/mL。Murai等[24]研究發現，低肌肉質量與糖尿病心血管并發癥之間存在明顯關聯，提示內臟脂肪堆積和肌肉質量低下的病人動脈粥樣硬化性心臟病風險較高。

2.8 肌肉減少癥與糖尿病足

糖尿病足病是常見的糖尿病后期并發癥。曹雪亭[25]發現，骨骼肌肌肉流失的2型糖尿病病人更易出現足潰瘍，高肌肉質量與低糖尿病足風險有相關性，肌肉減少癥病人更易合并糖尿病足病，且糖尿病足病合并肌肉減少癥的病人預后更差。Cheng等[26]研究發現，肌肉減少癥的存在促使肌動素和肌代謝產物分泌減少，骨骼肌再生能力下降，足部組織受損風險升高的同時增大了病人足創傷后愈合的難度。

3 展望

肌肉減少癥與多個系統的糖尿病并發癥有獨立相關性，影響糖尿病的疾病進展及轉歸。以肌肉流失預測糖尿病老年人的并發癥風險，符合以預防為主的健康中國戰略方針，能有效節約社會醫療資源。有研究表明，抗阻運動在延緩2型糖尿病進展的同時，能夠有效提高肌肉質量，改善病人肌肉流失情況[27],2型糖尿病老年人可借助運動鍛煉來改善肢體行動能力，從而享受更有尊嚴的老年生活。醫護人員可將肌肉質量作為一項測量方便、參考性好的并發癥高危人群篩查項目，早期識別并干預并發癥的進展速度，為糖尿病老年人的晚年生活帶來幸福。