腦卒中后疲勞的研究現狀分析

李磊，李錫澤，何竟

腦卒中是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，為全球第二大致死性疾病，占全球死亡人數的11.8%，僅次于心臟病[1-2]。其并發癥對患者后期功能恢復有顯著影響，其中腦卒中后疲勞是最普遍、最直接的因素之一。疲勞是一種缺乏軀體和精神能量的主觀感受和多維結構，常表現為精疲力竭，失去原本能完成活動或工作的能力，與個體的身體、情感和心理體驗有關[3]。它是健康個體和患者都會存在的一種普通體驗，但較之正常疲勞在休息后能夠快速緩解不同，不正常的疲勞即使經過休息也不能得到緩解，通常被認為是病理性的[4]。而腦卒中后疲勞(Post-stroke fatigue，PSF)正是這種病理性、慢性、持續性的軀體乏力和精神乏力的綜合征，是卒中后的幸存者中的一種常見且痛苦的經歷，其發病率高居不下，持續時間可達2年以上，嚴重影響卒中患者的功能恢復及生活質量，并增加了卒中相關死亡率[5-6]。本文就卒中后疲勞評估方法、發病率、發病機制和治療方法進行綜述。

1 發生率

不同的研究分析發現PSF的發生率有明顯差異，國外文獻報道PSF的發生率在23%～85%[7]。如此大的差異可能由三方面原因造成，一是PSF尚無統一準確的臨床診斷標準和評估量表[8]，使用不同的評估方法時，PSF的發生率存在很大差異。Hubacher等[9]研究發現，當使用疲勞嚴重度量表(fatigue severity scale，FSS)評估時，PSF的發生率僅為16.1%，使用多維疲勞癥狀量表(multidimensional fatigue inventory，MFIS)評估時，發生率為35.5%，但是當使用運動與認知功能疲勞量表時，其發生率高達58.1%。二是不同的評估時間點影響PSF發生率，有學者調查發現PSF在發病后1個月、6個月和12個月后進行評估，發現PSF的發病率分別為33%、23%和 21%[10]。Radman等[11]調查研究發現在發病6個月和12個月時腦卒中患者PSF的發生率分別為30.5%和34.7%。三是抽樣人群不同也導致PSF的發病率不一致，有研究表明亞洲人群有更低的發病率[12]，這提示醫務人員要盡早識別PSF并對影響因素早期干預，做好PSF的疾病管理，以降低PSF的發生率。

2 發病機制及相關影響因素

現有研究對于PSF的具體發病機制原因不明，文獻報道多傾向多因素共同作用結果，具體影響因素綜述如下。

2.1 生物學因素 年齡是造成PSF發生的一個獨立生物學因素，不同年齡腦卒中患者，PSF發病率不一致，研究指出青年患者比老年患者更易于發生PSF[11]，這可能與青年患者與老年患者在回歸社會的積極性存在差異有關，青年患者主觀能動性更強，訓練強度更大，頻率更高，疲勞感便更明顯[13]。Lerdal等[14]指出小于60歲的年輕患者比大于75歲的老年患者PSF的發病率更高，年齡和PSF兩者呈線性關系。性別是影響PSF發病率的另一生物學因素，研究發現在女性腦卒中患者中，疲勞的可能性明顯更高[15]。Kutlubaev[16]的研究發現PSF更易發生于女性患者，這可能是由于女性的內分泌及應激因素引起性別對疲勞有不同的定義和感受。但Snaphaan等[17]卻指出PSF與性別并沒有任何關系，一篇系統評價中，23項研究認為性別與PSF沒有相關性[18]。一直以來，性別與PSF是否相關存在較大爭議，現有結論均是基于小樣本研究，需要更大樣本量的臨床研究進一步支持證實。

2.2 發病部位 中風部位是影響PSF的另一主要因素。有研究指出，相比于左側島葉受損和無島葉受損的腦卒中患者，PSF更多的發生于右側島葉卒中者[19]。Stein等[20]發現，與左半球腦卒中患者相比，右半球卒中者多伴有腦卒中后抑郁，PSF發生率也更高。PSF的嚴重程度與皮質運動區的興奮性密切相關，皮質病變患者在精神疲勞層面表現更顯著，皮質損傷的患者在身體疲勞更明顯[13,21]。Lerdal等[22]指出腦干或基底節區卒中者更容易引發PSF，大范圍卒中患者的PSF發生率較小范圍者更高。Mutai等[23]指出PSF與右側病變、丘腦以及腦干病變有更高的相關性。

2.3 自主神經系統功能 自主神經系統功能失調和慢性疲勞綜合癥是相關的。對于缺血性卒中患者他們普遍存在高血糖癥，而卒中急性期血清葡萄糖含量和FSS得分是相關的[24]。Ormstad等[22]也指出高血糖患者在急性腦梗期更易患PSF。Harbison等[25]研究血壓與PSF的關系，發現高血壓患者較正常者更易發生PSF，但是并沒有相關研究指出PSF是否與抗高壓藥物之間有相關性，這方面聯系有待進一步研究。有學者指出，生化因素對PSF可能有促進作用，炎癥以及神經調節異常者都可能更易發生PSF[26]。

2.4 軀體功能 在腦卒中的早期，功能障礙的程度和PSF嚴重程度呈正相關，體能耐力與PSF嚴重程度呈正相關[27]。研究表明身體失調是腦卒中后常見的后遺癥，被認為會導致PSF，相較于軀體功能完全恢復的患者，肢體功能沒有得到完全恢復的更容易感到疲勞，這可能是因為肢體活動時間減少導致儲備勢能下降，患者在活動時需消耗的體力更多，儲備的減少和消耗的增加導致患者軀體疲勞更為明顯[28]。

2.5 情緒因素 心理因素如焦慮和抑郁與PSF有一定的相關性[18]，兩者相互獨立又相互聯系，在很多評定抑郁的量表都包含疲勞程度的評定，而抑郁亦被認為是導致腦卒中后疲勞的重要因素之一[29]。最近一項研究指出，PSF與輕度抑郁患者呈現正相關性，抑郁癥狀會使患者提前退出醫療活動和社會活動，精神疲勞程度加重，而PSF形成的身體乏力和能量缺失又會反向引起患者消極狀態，加重抑郁程度[13]。但是PSF也可能發生在沒有抑郁的患者，Werf等[30]指出只有38%的嚴重疲勞患者會伴隨抑郁存在，Inglesl等[31]研究結果顯示只有29%的患者兩種癥狀同時存在。

2.6 睡眠障礙 睡眠障礙是PSF發生的高危因素之一，研究表明PSF常與卒中前疲勞、卒中后睡眠障礙和白天嗜睡有關[18]。Barbour等[32]調查發現絕大部分患者認為他們的疲勞源于腦卒中本身，但睡眠不好又促使疲勞的發生。優質睡眠和盡可能減少睡眠障礙對緩解PSF是有益的[33]，因此臨床上應盡可能建立一個安靜舒適的睡眠環境，防止睡前不良刺激，并建立病人規律的睡眠作息時間。

2.7 疼痛 研究表明疼痛與PSF有一定聯系。許多腦梗死患者往往同時出現疼痛、疲勞和抑郁等癥狀，調查研究發現PSF患者的癥狀的嚴重程度隨著同時出現癥狀的增多而增加，其中就包括疼痛[18]。這也提示臨床工作者對PSF患者疼痛的治療是有必要的，有可能會改善PSF的臨床癥狀。

3 評估方法

目前應用于評估疲勞的量表比較多，主要包括：疲勞影響量表(fatigue impact scale，FIS)、個人強度目錄(check-list of individual strength，CIS)、FSS、馬斯特里赫特問卷(Maastricht questionnaire，MQ)、心境量表(profile of mood states，POMS)、疲勞評價量表(fatigue assessment scale，FAS)、簡明健康測量量表的活力分量表、單個問題及可視化模擬量表(visual analogue scale，VAS)、MFIS等[34]。2008年苗偉教授團隊對MFIS進行漢化修改，形成中文版多維疲勞癥狀量表(the Chinese version of multidimensional fatigue inventory-20, MFI-20)[35]。

最初設計時，這些量表的目標指向并不是腦卒中患者，而用于多發性硬化、慢性疲勞綜合征、癌癥、慢性病等人群[8]，但在不同的疾病中其特異性和敏感性差距較大，Hubacher等[9]曾對FSS、MFIS和運動與認知功能疲勞量表的敏感性和特異性進行分析，結果發現MFIS的敏感性和特異性最高，分別為67.7%和71%；運動與認知功能疲勞量表的敏感性和特異性居中，結果為54.5%和71%；而FSS的敏感性和特異性最低，僅為51.6%和61.3%，但因臨床上目前并沒有針對PSF特異性評估量表，疲勞程度的評定仍多從上述疲勞評估量表選擇使用。目前使用的CIS、FIS 和 FSS 這三種量表評價PSF患者的信度、效度均較好，FSS主要用于評價腦卒中患者當前疲勞狀況的單維度量表，CIS和FIS作為多維度量表，反映問題較為全面，其中CIS多用于評估疲勞對腦卒中患者認知功能的影響，而FIS則傾向于評估疲勞影響患者的社會功能[36]。

Mead等[37]研究了52種量表，發現FAS、簡明健康測量量表的活力分量表、POMS 中疲勞分量表、MFI-20、簡短疲勞量表(Brief Fatigue Inventory，BFI)這五種量表表面效度最好，但BFI量表不容易進行有效管理，其余四種量表用于腦卒中患者都有效可行，其中FAS再測信度較好，但內部一致性最差。上述研究可為臨床工作者在選擇有效評價工具時提供參考依據，并提示臨床工作者在評估患者的疲勞情況時可視具體情況選擇適合量表，甚至可根據不同需求選擇兩個或以上量表進行分析。但是以上均為小樣本量研究，樣本選擇在年齡、文化等差異性較大，這些因素可能會對結果造成差異性影響，適合國際通用的PSF標準化評估工具需要更多大樣本量、多中心的研究來提供更高等級的證據支持。

4 治療

PSF是一種多因素、多癥狀后遺癥，當今臨床上并無明確有效的干預方法[29]。臨床治療過程多采用藥物治療與康復治療相結合的綜合康復方法進行。

4.1 藥物治療

4.1.1 抗抑郁藥 由于腦卒中后抑郁與PSF存在一定相關性，我們假設改善腦卒中后抑郁可以幫助減輕PSF，那么抗抑郁藥對PSF是否存在治療作用呢？對于這一方面的研究相對較少，Karaiskos等[38]通過60例的隨機對照試驗指出度洛西丁、西酞普蘭和舍曲林可以幫助改善腦卒中后抑郁，但是對于PSF的癥狀并沒有改善作用。

4.1.2 興奮網狀激活系統藥 PSF可能更多發生于腦干卒中患者。Brioschi等[39]應用莫達非尼(modafinils)對9例皮層卒中、17例多發性硬化后疲勞和14例腦干卒中進行為期3個月治療，分別在治療開始時，3個月后進行評定，結果顯示莫達非尼對腦干卒中和多發性硬化組均有治療作用，但是對皮層卒中組沒有積極影響。這可能是因為腦干卒中后影響了患者網狀激活系統，莫達非尼是一種精神興奮劑，主要通過激動多巴胺能神經興奮中樞神經系統，興奮過程受去甲腎上腺素和5-羥色胺調控，具有激動網狀結構的作用[40]，但是該實驗研究樣本少，隨訪時間短且無空白對照組，結果存在一定誤差。

4.2 康復訓練

4.2.1 運動療法 運動療法是腦卒中患者患病后進行功能恢復的重要治療方法。Zedlitz等[41]指出認知治療結合分級的運動訓練可以幫助PSF患者緩解疲勞癥狀，該實驗在治療前、治療結束時和結束后對患者進行6個月的隨訪，發現認知訓練、運動治療和綜合治療對PSF的癥狀均有緩解作用，但是兩者結合效果會更好。Duncan等[42]也指出運動治療對疲勞可能有積極的影響，建議物理治療師可多從此路徑入手改善患者消極影響。但檢索相關數據庫發現運動療法對PSF的研究相對匱乏，這為今后PSF康復治療的研究提供了一個方向。

4.2.2 疲勞管理 疲勞管理是教育患者疲勞相關知識的一種治療方法，如讓患者知曉非正常疲勞的可能原因及它對日常生活活動的影響。通過對PSF的疲勞管理，理論上是有利于患者的心理健康，并幫助治療策略實現。但Lorig等[43]對1140例慢性病種的125例PSF患者進行自我管理計劃，并無統計學意義，這提示疲勞管理可能并不適用于PSF患者，疲勞管理教育計劃的實施效果還有待進一步證實。

4.2.3 中醫治療 中醫認為PSF主要為本虛標實證，以氣虛痰瘀、氣虛血瘀、氣陰兩虛挾瘀三證的氣虛證患者最為常見，臨床治療以扶正補虛為主，輔以祛風化痰、通絡活血等[44]。李婉儀等[45]研究指出基礎治療聯合中藥治療對腦卒中后疲勞的康復效果更明顯,值得臨床推廣應用。鄒利云等[44]研究指出中藥配合康復治療對減輕PSF患者疲勞程度，提高日常生活能力具有明顯意義。但是所有研究都是中藥配合康復訓練的結果，并沒有單一對照，即很難確定該效果是中藥治療后或康復治療或者是二者結合效果更佳。

5 結論

PSF是卒中的常見臨床癥狀，多發生于卒中急性期，其不僅導致患者預后不良，還對其生活質量產生長期負面影響，現有的文獻資料顯示PSF在卒中患者中發病率高、病理機制復雜、發病原因多元化，在治療實施的過程中面臨諸多挑戰，如缺乏臨床診斷“金標準”和有效評價工具，治療療效個體差異性較大，有效治療方式處于探索階段。未來，綜合治療是PSF治療發展的方向，以整體調節為主要指導理念的中醫療法，可能具有更廣闊的發展前景，但需進行大量循證醫學研究以建立PSF的治療策略。