急性冠脈綜合征中平均血糖波動幅度的研究進展

郭奇鑫 黃進宇 高貝貝 童國新 陳銃銃

作者單位：310006 杭州市第一人民醫院（郭奇鑫 黃進宇 高貝貝 童國新 陳銃銃）211166 南京醫科大學（黃進宇）

急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）是指冠心病急性發作的臨床類型，包括不穩定型心絞痛（Unstable angina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（Non-st-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI），近年又將前兩者稱之為非ST段抬高型ACS。糖尿病所代表的高血糖癥候群，作為冠心病發生發展中重要的危險因素而被廣泛關注。近年研究發現，住院期間血糖是否平穩相較于血糖值、糖化血紅蛋白及平均血糖這些廣泛應用的血糖監測指標，具有更重要的臨床意義［1-2］。流行病學資料表明，合并糖尿病的ACS患者病死率會增加2～3倍，對這部分高危患者，一項新的監測指標：平均血糖波動幅度（Mean amplitude of glycemic excursions，MAGE），作為病情發展和預后的獨立危險因素對預后的預測有越來越重要的作用［3］。本文復習近10年來關于MAGE和ACS中發生發展和其預后相關性文獻，探討MAGE這一新的指標在ACS人群中檢測的重要性。

1 糖尿病患者MAGE與ACS患者病情進展與預后的關系

相比于管腔的固定狹窄，斑塊的穩定性與冠脈事件的相關性更大，借助腔內影像學觀察血管內膜是否有新生血管的生成、炎癥細胞浸潤、斑塊脂質核心的大小、纖維帽的厚度、點狀鈣化存在等來判斷斑塊的穩定性。腔內影像學作為介入醫生的第三只眼輔助判斷病變，臨床上使用的儀器是血管內超聲（Intravenous ultrasound，IVUS）和光學相干斷層掃描技術（Optical Coherence tomography，OCT）。多項高質量前瞻性［4-5］研究借助OCT和IVUS中的虛擬組織學原理，測量斑塊體積指數和虛擬組織學判斷斑塊的性質，發現高MAGE影響斑塊的纖維成分，使斑塊的性質重構，同時加重血管的斑塊負荷，影響經皮冠狀動脈支架置入術（PCI）新生內膜的生長，而這部分研究人群，甚至嚴格控制PCI術前后的血脂水平，提示高MAGE可能作為除了高血脂之外的第二始動因素參與冠脈事件中。

1.1 糖尿病患者MAGE與不穩定斑塊發生發展的相關性 在一項［6］針對ACS人群（其中70%是STEMI患者）的前瞻性研究當中，在球囊擴張和支架釋放之前，進行IVUS以及虛擬組織學測定斑塊的性質，與入院后MAGE水平進行統計分析其相關性，提示高MAGE是高的脂質成分、低的纖維組織和重斑塊負荷獨立危險因素。

研究發現，某次犯病的非罪犯病變常是下一次意外事件的罪犯病變，Kataoka等［7］通過監測對ACS患者MAGE水平進行分組，對ACS患者首次PCI術后冠脈造影結果進行前后對比，通過狹窄程度的評估來預測病變的進展，結果顯示，高MAGE與某次非罪犯病變進展相關。在Gohbara等［8］進一步的研究中，借助OCT來觀測纖維帽的厚薄，發現輕至中度中冠脈病變更容易有薄的纖維帽，而薄纖維帽的發生和高MAGE研究組成正相關。不穩定的斑塊才是ACS發病的關鍵而不是狹窄程度，冠脈病變進展和薄纖維帽的發生均和MAGE密切聯系，因此，預防下次病變的發生，MAGE水平成了關鍵指標，對于此類患者，應在圍術期嚴格控制MAGE水平，避免其再次發生心臟相關的不良事件。

1.2 糖尿病患者MAGE和ACS患者預后的相關性 不管是Zhang［9］還是 Su［10］，高 MAGE 對 ACS 預后有明確的判斷價值。在一項針對心梗1年隨訪的研究中，通過頭對頭進行糖化血紅蛋白、入院血糖和MAGE比較，得出了長期代謝異常和入院血糖與心臟不良事件未見明顯的相關性，只有高MAGE作為獨立的預測因素。Tsuchida等［11］的研究中通過控制STEMI患者住院期間MAGE低水平，觀測其與心肌損傷標志的聯系，發現能有效減少心肌再灌注引起損傷和改善心肌梗死面積。Gohbara等［12］通過心臟磁共振檢查來確認患者的心臟重構和炎癥變化情況，7個月后的隨訪結果提示，發現在高MAGE水平的患者組雖然與心肌梗死的面積無相關性，但卻會導致心臟重構和炎癥狀態持續存在，這種長期慢性炎癥的浸潤或許是不良預后的根源。因此，控制MAGE水平可能作為一種新的治療方案，幫助臨床醫生改善這類患者的預后。

作為目前該領域唯一的長期預后相關性的研究，通過對篩選的417例患者長達6年院內外事件以及病情的觀測，Komada等［13］得出高MAGE導致ACS患者長期預后不良，預示今后血糖監測的重心可能由單純的血糖值向血糖波動轉化。然而在HEART 2D研究中卻未得到陽性的結果，一方面，可能是因為胰島素的使用使得氧化應激受到了抑制，另一方面，在實驗的設計上未采用CGMS的監測，而且在胰島素的方案上和標準差的設置也有失偏頗，或許使用胰島素泵更加合理［14］。盡管目前缺乏多中心、大樣本、隨機、雙盲、臨床對照研究以及高質量的Meta分析來支持MAGE對于ACS患者的影響，甚至還有部分相反的聲音，但將ACS患者MAGE水平控制于正常水平對患者的優化管理以及防止并發癥具有重要意義。

2 非糖尿病患者MAGE與ACS患者病情進展與預后的關系

迄今為止，在糖尿病領域中MAGE和ACS的病情和預后的相關性研究較被認可，而在非糖尿病領域中研究卻較少，主要是因為非糖尿病的ACS患者，即使有較大的血糖波動，但其監測的數據仍處于正常范圍之內，得不到重視。其次，糖尿病患者比非糖尿病患者的血糖波動大。MAGE對患者的評估應當區別對待，在非糖尿病患者中，波動正常值為 30～40mg/dl，而具有心血管時間發生意義的值為 60～70［15］，在非糖尿病患者之中仍劃分為正常血糖、糖耐量異常及空腹血糖受損的患者，糖耐量異常也是ACS預后差的關鍵因素，這可能與該種類型的患者病變的脂質核心更大有關。

2.1 非糖尿病患者MAGE與不穩定斑塊發生發展的相關性 在非糖尿病患者領域中目前尚缺乏足夠循證醫學的證據來證實高MAGE與ACS患者發病的相關性，只有在某些臨床研究［8］中的亞組分析中證實，有待進一步的臨床工作去證實，是下一階段該領域研究的重點之一。

2.2 非糖尿病患者MAGE和ACS患者預后的相關性 根據Mi SH等［16］對未合并糖尿病的STEMI患者長達3個月主要不良事件的隨訪，觀察患者的危險分層和心肌酶譜的情況，得到明顯的統計學差異水平，而根據入院血糖水平劃分組別，不管是主要心臟不良事件或者是次要終點事件均未達到統計學差異的要求，另外，雖然已經隨機分組人群，但實驗組和對照組在心腎功能上有差別，可能對結果的判斷有所影響且危險分層劃分不適用于STEMI患者。進一步的研究中，Akasaka等［15］指出，MAGE和非糖尿病患者中冠心病患者不良心臟事件發生有關，而且如果嚴格控制ACS患者圍術期的平均血糖波動值，對于降低風險和短期的預后十分有效，同時肯定了反應性充血指數這一反應血管內皮功能指標在病理生理發生發展以及患者預后預測重要性，與MAGE聯合起來的評估效果更能反應患者的預后情況。這部分研究仍存在爭議，也有研究［9］通過隨訪STEMI患者30d不良事件的發生，在亞組分析中發現，非糖尿病患者高MAGE水平與不良預后并無統計學差異。

3 總結和展望

MAGE不管對于糖尿病患者還是非糖尿病患者，針對不同冠心病發病類型患者的病情進展和預后的評估均具有重要的影響，由于在發病機制上的不同，在研究過程中需要將1型和2型糖尿病加以區別［17］。該檢查雖然目前臨床上未開展常規監測，主要是因為監測儀器的昂貴以及作為有創監測患者的配合度可能不高，再者就是尚無足夠的循證醫學證據，當然，也有相似的研究課題，卻取得了相反的研究結果［18］，間接得到了MAGE與其無相關性，但從總體來看，MAGE有望成為一個疾病的篩選指標，疾病嚴重程度的評估指標，也有望成為預后的預測指標，尤其是在非糖尿病患者中作用價值更明顯，在治療高MAGE的ACS患者中，在急性發病期使用胰島素泵以及通過動態血糖儀監測結合，在穩定期降糖藥物選擇胰高血糖素樣肽（glucagon-likepeptide1，GLP1）類似物或二肽基肽酶-4酶抑制劑的選擇可能是這類患者的福音［19］，對鈣通道阻滯劑以及硝酸酯類治療效果差的冠脈痙攣患者有可能成為其治療方向［20］。新近的研究證實甚至其在腦卒中領域也有巨大的價值，MAGE這項新指標很可能是該領域的重要研究方向，值得我們重點關注。