新型冠狀病毒肺炎診治

高 偉 謝 江 劉 雙

新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)是由感染2019-新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)引起的肺部炎性病損害為主的疾病。目前認為2019-nCoV主要通過呼吸道飛沫及接觸傳播，具有人群普遍易感性[1]。NCP起病急，傳染性強，病情迅速；其首發(fā)現(xiàn)于湖北武漢[2-4]，波及全國所有各省、直轄市和自治區(qū)，以及全世界40多個國家。截止2020年2月28日10時，全國已確診78 196例、死亡2 718例，是人民生命健康安全的巨大威脅，造成不可估量的經(jīng)濟損失。現(xiàn)結(jié)合近期文獻就NCP的臨床特點進行綜述。

1.病原體生物學(xué)特征

與嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒和中東呼吸道綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)病毒相似，2019-nCoV也屬于RNA冠狀病毒，基因序列與前兩者存在高度同源性。時至今日，學(xué)界對2019-nCoV來源尚無定論。目前推測病毒可能來自于野生動物，如蝙蝠、穿山甲可能是中間宿主。公認的NCP傳播方式為近距離呼吸道飛沫和密切接觸，在相對密閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度情況下存在氣溶膠傳播的可能[1]。最新臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者糞便、尿液中也存在大量2019-nCoV，因此保持下水道通暢和手衛(wèi)生絕不可忽視。作為未流行過的病毒，人群普遍易感，而并非起初所認定的兒童不易感染。目前沒有發(fā)現(xiàn)病毒對任何“特效藥”敏感，數(shù)個臨床研究(包括雙盲隨機對照)尚在實施中。

2.發(fā)病機理

2019-nCoV通過空氣中的飛沫進入呼吸道，它的S蛋白主要與人細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II(ACE2)的蛋白質(zhì)(受體)結(jié)合，穿越細胞膜，進入胞內(nèi)后利用宿主細胞完成逆轉(zhuǎn)錄翻譯復(fù)制并造成細胞損害或死亡。主要發(fā)病機理推測[5]： 病毒首先侵入并破壞鼻咽粘膜、眼結(jié)膜和呼吸道粘膜，通過脾臟、骨髓里的某一群T淋巴細胞等免疫細胞，引起免疫功能失衡，導(dǎo)致免疫力低下，甚至局部缺陷。盡管病毒主要攻擊呼吸系統(tǒng)，但是越來越多的病例證實患者存在多器官損害。即考慮病毒可能對肝、腎、心臟、骨髓等多臟器造成損害。當(dāng)然病毒所造成的免疫缺陷可導(dǎo)致引起多種細菌病毒、真菌混合感染，最終導(dǎo)致死亡。據(jù)曹彬教授等研究表明[6]，NCP患者初始血漿IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、FGF、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNF-α和VEGF濃度均高于健康成人；且ICU患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α濃度顯著高于非ICU患者顯示細胞因子風(fēng)暴可能是患者病情惡化的重要原因。

3.病理學(xué)改變

根據(jù)尸體解剖的結(jié)果[7-8]，從尸體大體觀，該例肺部損傷明顯。氣管腔內(nèi)白色泡沫狀黏液、可見膠凍狀附著，并可見纖維索條，提示COVID-19主要引起深部氣道合肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)。另據(jù)局部病理學(xué)研究顯示彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成是NCP的主要表現(xiàn)，符合ARDS，且總體表現(xiàn)與SARS、MERS相似。 輕癥病例則表現(xiàn)為病毒性間質(zhì)性肺炎，即間質(zhì)性肺水腫相對比較突出，氣腔內(nèi)大量中性粒細胞和吞噬細胞，未見透明膜形成。肺，脾臟、淋巴結(jié)和骨髓等免疫相關(guān)器官都是常見被侵犯的器官。部分患者脾臟腫大，但也有部分脾臟縮小，鏡下可見白髓萎縮、淋巴細胞減少、組織細胞增多。部分人淋巴結(jié)腫大，鏡下見淋巴濾泡均有萎縮，甚至消失，淋巴細胞減少，有的尚見出血及壞死。

4.臨床表現(xiàn)[1]

以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)。少數(shù)病例伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀。多數(shù)患者以發(fā)熱起病，中低熱者比例較高，而持續(xù)高熱者病情重。值得關(guān)注的是有部分重癥患者病程中可為中低熱，甚至無明顯發(fā)熱。重癥患者多在一周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，而此前往往病情相對穩(wěn)定。因此發(fā)病一周內(nèi)應(yīng)密切觀察病情，盡早發(fā)現(xiàn)重癥病例。大部分病情極期多在 9～12 d。 嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。

5.實驗室檢查

發(fā)病早期外周血白細胞總數(shù)正常或減低，淋巴細胞計數(shù)減少，部分患者可出現(xiàn)肝酶、乳酸脫氫酶、肌酶和肌紅蛋白增高(多為一過性)； 部分危重者可見心肌酶學(xué)的顯著升高(主要是肌鈣蛋白升高，而肌酸激酶正常)。多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白和血沉升高，降鈣素原正常。嚴重者D-二聚體顯著升高，外周血淋巴細胞進行性減少。

鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、糞便等標本中均可檢測出病毒核酸。規(guī)范采集咽拭標本集規(guī)范，以提高準確率。深部痰對可能診斷具有較大的意義。已經(jīng)接受氣管插管的患者，盡可能收集患者下呼吸道分泌物并及時送檢。關(guān)于采集臨床標本用于實驗室診斷，WHO指南推薦[9]感染性疾病患者最好在抗微生物治療之前收集血培養(yǎng)標本，以判斷是否存在引起細菌性肺炎和膿毒癥的病原體。切勿為收集血培養(yǎng)標本而延遲抗微生物治療。

考慮2019-nCoV檢出率常常非常低，建議在條件允許的患者，同時收集上呼吸道(包括鼻咽和口咽)和下呼吸道(包括痰、氣管內(nèi)吸出物或支氣管肺泡灌洗液)的標本，通過RT-PCR技術(shù)實施核酸檢測。臨床確診nCoV感染的NCP住院患者，應(yīng)重復(fù)收集上呼吸道咽拭子甚至下呼吸道分泌物樣本以證實病毒是否被清除。標本的采集頻率取決于當(dāng)?shù)厍闆r，但應(yīng)至少每2～4 d收集一次，直到患者出現(xiàn)兩個連續(xù)的至少間隔24 h的陰性結(jié)果(若同時收集上呼吸道和下呼吸道樣本，需均為陰性)，可看作是臨床康復(fù)。當(dāng)核酸檢查持續(xù)呈陰性，但是臨床不能排除診斷的患者，可以考慮實施血清學(xué)IgM和IgG抗體檢測。

6.影像學(xué)特點

胸部影像學(xué)規(guī)律性的動態(tài)改變對于評估病程與病情轉(zhuǎn)歸意義重大。早期呈多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，肺外帶明顯，進而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃應(yīng)、浸潤影，嚴重者可出現(xiàn)實變影。據(jù)Dr.Shi等報告81例回顧性研究[10]，CT檢查顯示在NCP亞臨床期的患者平均受累2.8肺段，主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)、多中心磨玻璃影(93%)。癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)累及11.1肺段，病變多為雙側(cè)、彌漫性磨玻璃影(81%)。發(fā)病1～2周時累及13.0肺段，磨玻璃影持續(xù)減少(57%)，多為實變和混合型病變(40%)。癥狀出現(xiàn)2～3周平均累及12.1肺段，磨玻璃影大幅減少(33%)，主要為實變和混合型病變(53%)。肺部病變一般在發(fā)病14 d左右達到高峰，可迅速從單側(cè)、局灶性病變進展為雙肺彌漫性磨玻璃影，部分病灶呈現(xiàn)實變，多為胸膜下不規(guī)則斑片影，少數(shù)患者呈現(xiàn)典型支氣管充氣征。

7.診斷與鑒別診斷

(1)診斷：根據(jù)核酸檢查(RT-PCR或者基因測序)可以確診。如果患者存在發(fā)熱和呼吸道癥狀，流行病學(xué)史，典型的影像學(xué)變化，需要考慮本病的診斷，特別是白細胞總數(shù)和淋巴細胞數(shù)減少的患者。與SARS病毒不同的是，2019-nCoV感染后并非患者都發(fā)病，即存在無癥狀感染。大部分NCP為普通型(存在呼吸道癥狀和影像學(xué)變化)和輕癥型(無影像學(xué)變化)。根據(jù)血氧飽和度和生命體征，部分患者符合重癥和危重癥。其中的危重癥標準為：呼吸衰竭無法通過吸氧糾正，而需要機械通氣；休克、多器官損害需要入住重癥監(jiān)護室。

(2)鑒別診斷：NCP發(fā)病高峰與常見呼吸道疾病的發(fā)病時間重合，因此需要采用核酸檢測和/或抗體檢測，結(jié)合重要的流行病學(xué)史，與流感病毒、腺病毒、支原體、衣原體等非典型病原體所導(dǎo)致的肺炎相鑒別。

8.治療

(1)一般治療：臥床休息、加強支持治療，保證充足熱量，注意水電解質(zhì)酸堿平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

(2)抗病毒治療：目前沒有針對2019-nCoV的特異性抗病毒藥，目前在研藥物尚無結(jié)論。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療肺炎(試行第六版)》的推薦[1]，干擾素、磷酸氯喹、阿比多爾及洛匹那韋/利托那韋(商品名：克立芝)均可考慮使用。有些抗流感藥物也在試用于新型冠狀病毒，某些冠狀病毒是產(chǎn)血凝素的，所以法匹拉韋可能有效[11]。 另外，由于一般冠狀病毒并不產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶，故不推薦使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑。口服抗病毒藥物原則上應(yīng)單獨應(yīng)用。不過有研究認為利巴韋林與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用時有協(xié)同效應(yīng)，而單獨使用則常常無效。

《診療方案(試行第六版)》的推薦用藥中增加磷酸氯喹(500 mg，日2次)[1]。然而隨后武漢病毒所通報稱，磷酸氯喹在成人中致死劑量是2～4 g，而且是急性致死。心臟驟停是氯喹最嚴重的不良反應(yīng)，>20 mg/kg體質(zhì)量/d即可引起毒性反應(yīng)，≥30 mg/kg體質(zhì)量/d可以致死。因此，早前曾有專家建議磷酸氯喹的降級治療策略： 首日500 mg/d兩次，第二、三日，500 mg/d一次，然后，250 mg/d一次，總療程10 d。

另外目前正在進行新冠肺炎治療的臨床研究藥物：瑞德西韋[12]，這是一種抗埃博拉病毒的藥物，美國報道了第一例新冠肺炎患者的治療全過程，患者入院后的第6天仍發(fā)熱，氧合變差、胸片提示雙肺底條片影增多，在入院后第7天予以靜脈輸注瑞德西韋，次日患者氧合明顯改善，不再發(fā)熱。這個案例引起了學(xué)者對瑞德西韋的興趣，據(jù)媒體報道中國關(guān)于該藥物的III期臨床試驗也正在進行，輕、中、重癥新冠肺炎患者均有納入。

(3)重癥患者的治療：所有重癥患者均需要接受氧療，并視病情給予無創(chuàng)呼吸機、經(jīng)鼻高流量，甚至有創(chuàng)呼吸機治療。ARDS患者接受肺保護通氣和俯臥位通氣的原則與其他類型疾病導(dǎo)致的呼吸衰竭相似。與呼吸機治療相比，體外人工模肺能夠減少對肺的剪切傷，明顯改善氧合。在存在感染性休克使用靜脈-動脈型人工模肺還能改善外周循環(huán)血壓，增加灌注。遺憾的是目前人工模肺治療后患者康復(fù)速度仍比較緩慢，病情較流感病毒所致肺炎偏長。考慮到設(shè)備條件、場所、專業(yè)人員和隔離條件下工作等因素，人工模肺的作用還沒有得到有效的證實。

(4)糖皮質(zhì)激素治療COVID-9仍有爭議：根據(jù)我國新冠肺炎診療方案第六版[1]，糖皮質(zhì)激素主要用于重型及危重癥型患者的治療過程中。可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進展情況，酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素。一項來自武漢市肺科醫(yī)院ICU治療重癥肺炎患者的研究資料顯示[13]，這些重癥患者的死亡率高達46.7%，糖皮質(zhì)激素的使用并未降低在ICU治療的重癥COVID-19患者的死亡率。但也有文章認為糖皮質(zhì)激素的使用，可顯著抑制COVID-19患者ARDS階段發(fā)生的炎癥風(fēng)暴，為患者獲得寶貴的時間來控制感染、防止繼發(fā)性多器官損傷和感染性休克[14]。

(5)中藥的應(yīng)用：目前的經(jīng)驗認為，清肺排毒湯等中藥治療能夠縮短輕中度患者的病程，及向重度轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。重癥患者接受中藥治療后肺內(nèi)病變進展減緩。但是目前尚沒有開展隨機對照研究，關(guān)注中藥對NCP的臨床效果。

9.康復(fù)期管理和預(yù)后

呼吸道癥狀基本消失，影像學(xué)顯著好轉(zhuǎn)，兩次核酸檢查陰性的患者可以出院集中隔離或者到其他科室接受相關(guān)疾病的治療。患者需要連續(xù)記錄出院后14 d的基本健康狀況，并繼續(xù)接受核酸檢測。重癥患者出院后，出院短期內(nèi)常常遺留輕度呼吸困難和運動耐力下降的情況，但是癥狀總體恢復(fù)良好，肺內(nèi)病變吸收較充分，少許遺留纖維條索影而輕度影響肺功能。但目前患者恢復(fù)時間不長，有待于長期隨訪后的結(jié)果。