腦出血后腦水腫機制及治療研究進展

沈 丁，賀瑛福

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，青海 西寧 810000）

1 腦水腫的分類

腦水腫定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞或間質(zhì)含水量的增加，根據(jù)腦水腫發(fā)生機制及其分布特點，國際上將其分為4種類型：（1）血管源性腦水腫；（2）細胞毒性腦水腫；（3）間質(zhì)性腦水腫；（4）滲透壓性腦水腫。腦出血后腦水腫多為血管源性腦水腫、細胞毒性腦水腫、混合性腦水腫[1]。

2 腦水腫形成的機制

2.1 炎性機制

金屬蛋白酶9（MMP-9）：腦出血后，中性粒細胞在血腫及血腫周圍募集，MMP-9可被氧化應激、細胞因子、趨化因子、浸潤或駐留的炎癥細胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞激活。激活的MMP-9釋放到細胞外液，有研究表明腦出血后基質(zhì)金屬蛋白酶可損害血腦屏障，血腦屏障通透性增加，最終導致腦水腫，Hawkins等人的研究表明DG可能在血腦屏障完整性中起重要作用，并加重缺氧、葡萄糖剝奪后的腦水腫[2]。這可能是腦出血后血腦屏障破壞和加重腦損傷的原因之一,有學者研究表明MMPs抑制劑（GM6001）可以減輕由金屬蛋白酶9（MMP-9）介導的腦水腫的發(fā)生[3]。

水通道蛋白家族（AQP）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)有兩個主要水通道蛋白分子AQP1和AQP4，它們分別控制細胞內(nèi)和細胞外液量的大小，并能調(diào)節(jié)水分子在細胞膜中的運動，腦出血后可促進細胞毒性和血管性水腫。細胞毒性腦水腫中，水通過血管周圍星形膠質(zhì)細胞足突上的AQP4進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。AQP1主要表達于脈絡叢的頂面和基底外側(cè)表面，對腦脊液的產(chǎn)生中起作用。在小鼠身上的實驗表明，在藥物抑制AQP4之后，細胞毒性水腫可以改善小鼠的存活率和神經(jīng)預后[4]。AQP4缺失的小鼠在類似腦膜炎的細胞毒性水腫中也觀察到顱內(nèi)壓降低[5]。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）：中樞神經(jīng)組織中，星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞中可表達VEGFs。腦出血、腦損傷后，血管內(nèi)皮生長因子增加。另外，血管內(nèi)皮生長因子還能增強血腦屏障的通透性。OgataT一項關于研究VEGF與患腦大動脈疾病患者微出血的關系顯示：血漿VEGF升高可能誘導腦微出血，尤其是位于皮質(zhì)和或灰白色交界處。據(jù)報道，腦缺血或出血性損傷后VEGF表達上調(diào)，與血腦屏障通透性增高有關。Liulei等人研究蛛網(wǎng)膜下腔出血VEGF在腦水腫的作用中證明了VEGF是引起血腦屏障破壞和腦水腫形成的關鍵分子。

2.2 凝血酶

腦出血后凝血酶原立即裂解形成凝血酶，凝血酶通過IP3和DG信號傳導途徑,使細胞內(nèi)Ca2+超載，導致氧化磷酸化障礙，從而引起細胞毒性腦水腫。也有研究認為腦出血后凝血酶破壞血腦屏障，內(nèi)皮細胞結(jié)構受損使血漿中的水、蛋白、蛋白酶、炎性細胞及介質(zhì)滲出最終引起血管源性腦水腫。史帝[6]等發(fā)現(xiàn)腦出血后凝血酶可能通過介導MMP-9的生成致血腫周圍腦水腫的形成。關[7]等人研究發(fā)現(xiàn)凝血酶通過激活蛋白酶激活受體1（PAR-1）誘導內(nèi)皮細胞收縮并促進MMP-2表達，導致BBB的開放。

2.3 血紅蛋白及其降解產(chǎn)物

腦出血形成血腫后，血腫中的血紅蛋白在幾小時到幾天內(nèi)從血腫中釋放到腦實質(zhì)組織中，血紅蛋白從紅細胞中釋放，血紅素逐漸釋放到周圍正常組織，隨后被血紅素加氧酶-1或-2（HO-1/2）代謝為一氧化碳、膽綠素和鐵。體內(nèi)外模型表明，血紅蛋白和血紅素通過炎癥反應對神經(jīng)元具有細胞毒作用。Hb或血紅素分別通過細胞Fe2+的聚集誘導內(nèi)皮細胞和周細胞的損傷，鐵螯合劑可以保護細胞免受損傷[8]。

2.4 Na+- k+-2Cl-共轉(zhuǎn)運體（NKCC1）

NKCC1通過介導Na+、K+和Cl-的電中和轉(zhuǎn)運，在細胞體積調(diào)節(jié)、上皮轉(zhuǎn)運和神經(jīng)元興奮性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。NKCC1通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯(lián)在腦損傷所致腦水腫中起重要作用。Lu[9]等人在大鼠模擬腦外傷后誘導腦水腫模型使用NKCC1抑制劑布美他尼發(fā)現(xiàn)大鼠腦水腫明顯減輕，提示NKCC1在腦水腫中起重要作用。

3 腦水腫的治療

3.1 腦水腫的一般治療

低溫、鎮(zhèn)靜治療也可以減輕腦水腫，低溫治療腦水腫被證明是通過調(diào)節(jié)MMP-9的mRNA和蛋白表達來減輕腦水腫，同時低溫鎮(zhèn)靜劑的使用可以減少腦灌注，降低腦組織氧耗從而減輕腦水腫。近年來，高壓氧治療也被用于治療腦出血后減輕腦水腫的一種輔助措施，其目的是增加組織供氧，促進組織修復。

3.2 腦水腫的藥物治療

滲透劑的使用：主要有甘露醇、甘油果糖、人血白蛋白、髙滲鹽水和七葉皂苷鈉等，其主要作用機制是使細胞內(nèi)外產(chǎn)生滲透梯度達到脫水的目的。VEGF受體拮抗劑：有研究表明使用VEGF受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)冷損傷大鼠腦含水量的增加并減輕了血腦屏障的破壞。MMP抑制劑：在腦損傷的實驗動物中予廣譜MMP抑制劑GM6001可以減少腦出血小鼠的損傷體積和腦含水量。這些結(jié)果表明MMP抑制劑是抗血管源性水腫藥物的首選候選藥物。AQP4參與了腦出血后腦水腫的形成，因此AQP4抑制劑有望通過減輕細胞腫脹而有益于細胞毒性水腫。NKCC1的抑制劑：布美他尼是NKCC1的抑制劑，臨床上用作循環(huán)系統(tǒng)利尿劑，有研究表明布美他尼有望成為抗細胞毒性水腫的藥物[10]。

3.3 腦水腫的手術治療

腦出血后，血腫的占位效應和腦出血后引起的繼發(fā)性腦水腫都會引起顱內(nèi)壓的急劇增高，去骨瓣減壓可以暫時緩解顱內(nèi)壓增高引起的腦疝。一般情況較差的老年人且開顱手術并不能給患者帶來益處的患者，鉆孔引流術可以給患者帶來遠期的預后。早期微孔手術治療中小量基底核腦出血后腦水腫的臨床療效確切，可有效減少水腫，降低炎性因子水平，提高日常生活能力，且安全性較高。

4 總結(jié)與展望

腦出血致死率、致殘率都極高，腦出血后腦水腫是臨床最常見且最致命的并發(fā)癥，尤其是腦出血后3-7天（腦水腫的高峰期），改善患者急性期腦水腫是治療腦出血的關鍵，臨床上使用的大多數(shù)抗腦水腫藥物是基于脫水利尿治療，并未取得突破性進展，許多病人術后惡性腦水腫的發(fā)生導致病人短期內(nèi)腦疝死亡。腦出血后腦水腫的發(fā)生是許多途徑綜合作用的結(jié)果，藥物作用于單一或多個影響因子如凝血酶或抑制炎性反應，均可減輕腦水腫。腦出血后腦水腫主要分為血管源性水腫和細胞毒性水腫，研究腦水腫的病理變化及分子機制，針對性地使用分子拮抗劑控制腦出血后異常物質(zhì)的代謝水平，可能是未來有效預防和控制腦水腫的良策。為此，研究腦出血后腦水腫發(fā)病機制將為腦水腫的藥物研發(fā)提供有利的線索。