炎癥與高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停患者的研究進展

李文麗，宋繼洋，王 楠

（1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730099）

高血壓發(fā)病率逐年升高，血壓升高是個人生存時間縮短、過早死亡的重要原因，也是導致各種急慢性心腦血管病，如缺血性心肌病、心力衰竭、腦血管疾病、癡呆等的重要原因[1]?！?018年ESC/ESH高血壓管理指南》為原發(fā)性高血壓提供了詳細的診療方案，同時提出繼發(fā)性高血壓的原因包括睡眠呼吸暫停、原醛、嗜鉻、庫欣綜合征、藥物及腎臟、甲狀腺、主動脈等方面的疾病[2]。阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea，OSA）指每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作次數(shù)達到30次或以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h[3]。近年來，OSAS的發(fā)病率越來越高，一般人群中約9%的女性和24%的男性會受到睡眠呼吸障礙的影響，且經(jīng)常被誤診[4]。OSAS與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，且能增加心血管事件的風險，主要包括血流動力學、自主神經(jīng)功能、炎癥反應、血管內(nèi)皮功能、氧化應激等過程[5]。

研究表明[6]，OSAS患者常并存高血壓，約30%血壓升高者存在OSA，約50%夜間打鼾者存在血壓升高，二者有共同的危險因素，如年齡增長、肥胖和男性等[7]。OSA是抵抗性高血壓最普遍的次要因素，主要機制有①夜間呼吸暫停發(fā)作，缺氧上調(diào)夜間交感神經(jīng)，下調(diào)副交感神經(jīng)，導致兒茶酚胺水平增加，心率和血壓升高[8-9]。②夜間液體再分布[10]，即夜間下肢的液體重新分配至頸部，使得上呼吸道橫截面減少加劇呼吸不足或者呼吸暫停發(fā)作，缺氧進一步加重，進而出現(xiàn)血壓波動。③間歇反復的低氧血癥和高碳酸血癥引起氧化應激和炎癥反應，多種炎癥細胞因子釋放，血管活性藥物增加，使血管收縮和內(nèi)皮功能障礙。④腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，研究表明，RAAS在OSA介導的高血壓中起因果關系，RAAS活化引起醛固酮增加，導致高血壓患者液體儲留，體液移位明顯后加重上呼吸道阻塞，這使患者的低氧血癥更加明顯，出現(xiàn)惡性循環(huán)[11-12]。本文就氧化應激和炎癥反應作一綜述。

炎性反應的特征是NF-KB信號通路的激活和產(chǎn)生釋放其他趨化因子和炎性因子的級聯(lián)反應。低氧可導致氧化應激和活性氧（ROS）的過量產(chǎn)生，氧化應激致線粒體功能障礙，激活中性粒細胞，進而分泌腫瘤壞死因子-α（TNFα）等各種炎癥介質(zhì)和細胞因子，引起內(nèi)皮發(fā)炎和功能障礙[13]，活性氧可激活核轉(zhuǎn)錄因子，包括NF-kB和HIF-1α，刺激炎癥介質(zhì)如白介素-6（IL-6）的產(chǎn)生[14]。缺氧還可以促進補體抑制劑CD59的內(nèi)在化以及一種膜復合物在內(nèi)皮細胞上的沉積，從而增加NF-kB的核易位，引起慢性內(nèi)皮發(fā)炎可能導致心血管風險增加[15]。常見的炎癥因子主要包括黏附分子、TNF-α、C反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、白細胞介素（IL）家族等。

低氧血癥激活了黏附分子（包括細胞間黏附分子ICAM-1、血管細胞黏附分子ICAM-1等），活化血管內(nèi)皮的白細胞，產(chǎn)生釋放氧自由基，加重血管內(nèi)皮損傷，致血管管腔狹窄，動脈收縮，血壓升高。TNF-α可增加ICAM-1和ICAM-1的合成，促進血小板合成和聚集。CRP主要是IL-6等細胞因子介導下由肝細胞分泌產(chǎn)生，誘導黏附分子和單核細胞化學趨化蛋白（MCP-1），并致敏血管內(nèi)皮細胞，通過CD4+T淋巴細胞介導的細胞毒作用啟動損傷機制，在炎癥反應中起調(diào)節(jié)作用。CRP、IL-6、TNF-α等因子可導致內(nèi)皮細胞和單核細胞激活，激活的單核細胞進一步活化，游走在內(nèi)皮下，并釋放損傷內(nèi)皮的溶解酶和氧自由基，啟動高血壓等心血管疾病[16]。ET（內(nèi)皮素）-1是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的多肽激素，有強烈縮血管作用，長期可引起血管腔狹窄，血管重構，參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。Planellas[17]，Gianella[18]等研究發(fā)現(xiàn)在短頭犬中CRP濃度升高，表明全身炎癥反應在存在氣道阻塞的犬中很常見。Qian等的系列性研究表明，OSAS合并高血壓組血清中IL-6、TNF-α、CRP、ET（內(nèi)皮素）的水平較單純OSAS組升高，NO水平降低，說明間歇性低氧更容易發(fā)生高血壓且存在個體差異，這種差異可能與基因有關[19]。巨噬細胞炎癥蛋白-1α（MIP-1α）在炎性細胞募集中有重要作用，可致超氧陰離子增多。肝細胞生長因子（HGF）可保護血管內(nèi)皮，促使受損內(nèi)皮細胞修復，反應血管內(nèi)皮功能變化。OSAHS合并高血壓患者血管內(nèi)皮功能異常，ET水平升高，BNP能活化血管平滑肌細胞中的鳥苷酸活化酶，提升細胞中環(huán)磷鳥苷含量，直接造成血管平滑肌舒張，對抗機體RAAS系統(tǒng)，拮抗內(nèi)皮素就血管緊張素等的收縮血管效應。Zhao等的研究發(fā)現(xiàn)OSAS合并高血壓組的MIP-1α、HGF、BNP水平均高于OSAS、高血壓單純組，可為臨床評估OSAS合并高血壓患者病情及制定診療方案[20]。

除了上述的炎癥因子外，目前有一些較新的因子，Song等在OSAS、高血壓和血小板/淋巴細胞比值（PLR）、血小板分布寬度PDW（血小板活化指標）研究中發(fā)現(xiàn)，PLR和PDW與OSAS嚴重程度有關，且PLR還可作為OSAS患者并發(fā)高血壓的全身炎癥標志物[21]。外周血中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）升高證明系統(tǒng)性炎癥升高，可致動脈粥樣硬化，進一步導致心肌梗死，土耳其的一項研究表明[22]，存在OSA的患者中NLR的水平要高于沒有OSA的患者。近年來的最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組也參與了OSA誘發(fā)高血壓的發(fā)生發(fā)展過程[23-24]。

總之，高血壓與阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生發(fā)展密切相關，二者共存的患者發(fā)生心血管風險，如心肌缺血（尤其是夜間）、各種心律失常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心源性猝死等的幾率明顯升高，這種風險與機體整體炎癥水平有不可分割的關系，要究其具體相關性及預防方案需進一步研究。