右美托咪定復(fù)合羅哌卡因椎旁神經(jīng)阻滯用于肺癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

武麗芳，于建設(shè)，郝 偉，解雅英，查木哈格

（1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 麻醉科）

肺癌病人實(shí)施胸腔鏡下肺癌根治術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷明顯小于常規(guī)開胸手術(shù)，但胸腔鏡仍有局部疼痛，術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果及安全性仍不容忽視。胸椎旁神經(jīng)阻滯（thoracic paravertebral nerve block，TPVB）是胸科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的新型方式[1]，因其針對(duì)性強(qiáng)、并發(fā)癥發(fā)生率低的特點(diǎn)而成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。胸椎旁神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉，可減少全麻用藥并彌補(bǔ)全麻的不足，是目前胸科手術(shù)較好的術(shù)后疼痛控制方式[2]。 近年來研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)外周神經(jīng)阻滯作用[3]，同時(shí)可以延長(zhǎng)局麻藥的作用時(shí)間，為胸科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛提供了新思路。為給TPVB 用藥選擇提供循證依據(jù)，本研究擬采用右美托咪定復(fù)合羅哌卡因（ropivacaine，RP）行椎旁神經(jīng)阻滯用于胸腔鏡肺癌根治術(shù)，與常規(guī)的TPVB 羅哌卡因單用方案進(jìn)行對(duì)照，旨在評(píng)估TPVB 技術(shù)中兩種用藥方案對(duì)肺癌胸腔鏡手術(shù)病人術(shù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2016-10～2018-02 在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行全麻下胸腔鏡肺癌根治術(shù)的98 例病人納入研究，均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和病理診斷確診，術(shù)后病理明確為肺癌。其中男性58 例，女性40 例，年齡25～70歲，平均年齡47.6±6.7 歲，平均體重62.9±8.5kg，所有病人全部知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會(huì)許可。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，心功能及肝腎功能正常，無合并呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病者；②無酒精、藥物濫用史，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查無凝血功能異常及局麻藥過敏；③愿意接受PCIA 及疼痛評(píng)分；④近1wk 內(nèi)未應(yīng)用α2 受體激動(dòng)藥、激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性疼痛病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史、穿刺部位有感染、自身免疫系統(tǒng)疾病者；②患有導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子水平異常的疾病者。

1.2 分組

用隨機(jī)數(shù)字表將以上納入對(duì)象分為D 組（右美托咪定復(fù)合羅哌卡因）和R 組（單純羅哌卡因），每組49 例。每組病人均采用超聲引導(dǎo)下的胸椎旁神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉，每組藥物如下：R 組0.5%羅哌卡因（15mL），D 組1.0μg/kg 右美托咪定+0.5%羅哌卡因（15mL）。兩組在年齡、性別、病情程度、體重指數(shù)、穿刺操作時(shí)間、手術(shù)時(shí)間等比較具有均衡性（P＞0.05）。

1.3 麻醉方法

2 組麻醉前準(zhǔn)備一致，病人進(jìn)入手術(shù)間后，建立靜脈通路，連接監(jiān)護(hù)儀行常規(guī)心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）及動(dòng)脈血壓（BP）監(jiān)測(cè)，BIS 麻醉深度監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)麻醉深度。兩組均在全身麻醉前行超聲引導(dǎo)下的胸椎旁神經(jīng)阻滯。

1.3.1 操作方法 取手術(shù)體位，消毒鋪巾，在超聲引導(dǎo)下行椎旁間隙穿刺置管，找到胸椎棘突后，在T4～7棘突向術(shù)側(cè)旁開2.5cm，使用超聲探頭在待選位置進(jìn)行探查，在超聲視窗中獲取到椎旁間隙圖像后，用20G 穿刺針進(jìn)行穿刺，在實(shí)時(shí)超聲下調(diào)整穿刺針位置后緩慢注入藥物，阻滯完成后用酒精棉球測(cè)試相應(yīng)區(qū)域皮溫和觸覺評(píng)估神經(jīng)阻滯結(jié)果，平面固定后進(jìn)行全身麻醉誘導(dǎo)，阻滯失敗的病例剔除實(shí)驗(yàn)。

1.3.2 麻醉誘導(dǎo)2 組采用相同麻醉誘導(dǎo)，靜脈注射咪噠唑侖0.03 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg 和羅庫溴銨0.6mg/kg 行麻醉誘導(dǎo)，肌松完善后插入雙腔支氣管導(dǎo)管，定位無誤后連接呼吸機(jī)輔助呼吸。術(shù)中麻醉維持：靶控輸注丙泊酚（2～4μg/mL）、瑞芬太尼（2～4ng/mL），間斷推注苯磺順阿曲庫胺維持肌松。維持BIS 值40～60。維持HR 及MAP 波幅不超過基礎(chǔ)值的20%。術(shù)中如心率增快，血壓升高超過基礎(chǔ)值25%時(shí)給予阿托品，術(shù)畢停用所有麻醉藥。

1.3.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)后均使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），泵中注入藥品為：舒芬太尼3μg/kg+帕洛諾司瓊10μg/kg。鎮(zhèn)痛時(shí)間為48h，當(dāng)VAS 評(píng)分＞3 分時(shí)，追加鎮(zhèn)痛藥物。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 入室后及手術(shù)過程監(jiān)測(cè) 記錄兩組入室后（T0）椎旁神經(jīng)阻滯成功后（T1）、插管后（T2）、切皮時(shí)（T3）、拔管前（T4）病人HR 和MAP。

1.4.2 手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià) 記錄術(shù)后2h、6h、12h、24h、48h 靜息狀態(tài)的VAS 疼痛評(píng)分。VAS 疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，總分為0～10 分，即0 分～10 分分別代表：沒有疼痛至無法忍受的劇烈疼痛，評(píng)分越高代表疼痛程度越嚴(yán)重；記錄48h 舒芬太尼累積消耗量以及PCIA按壓次數(shù)；記錄各組病人術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.3 血清炎癥因子檢測(cè) 比較兩組手術(shù)前后（術(shù)前1d 及術(shù)后3d）血清IL-6、IL-10、TNF-α炎性因子等指標(biāo)水平變化。IL-6、IL-10、TNF-α的標(biāo)本測(cè)定以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將獲得數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比描述，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間MAP、HR水平的比較

兩組病人血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在相應(yīng)時(shí)點(diǎn)上均在正常范圍，T2時(shí)兩組均有一定程度的插管反應(yīng)，其中R 組插管反應(yīng)程度更為明顯；與R 組比較，D 組T1～T4時(shí)HR 均有所下降，其中T2、T3節(jié)點(diǎn)下降程度具有顯著性（P＜0.05）；與R 組比較，D 組T1～T3時(shí)MAP 均有下降，而T4節(jié)點(diǎn)略有升高，其中T2、T3節(jié)點(diǎn)下降程度具有顯著性（P＜0.05），兩組T3、T4節(jié)點(diǎn)MAP、HR 水平均較T0～T2節(jié)點(diǎn)下降明顯（P＜0.05）（見表1）。

2.2 兩組VAS評(píng)分的比較

兩組病人術(shù)后靜息VAS 評(píng)分比較，在術(shù)后6h、12h、24h 等時(shí)點(diǎn)，D 組評(píng)分較R 組降低明顯（P＜0.05）（見表2）。

表2 兩組病人術(shù)后VAS評(píng)分情況(n=98，x±s）

表1 MAP和HR情況(n=98，x±s）

2.3 兩組間手術(shù)前后血清IL-6、IL-10、TNF-α水平的表達(dá)情況

兩組間血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較有差異，與R 組比較，D 組IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05），IL-10水平則升高（P＜0.05）（見表3）。

表3 兩組間血清IL-6、IL-10、TNF-α水平的比較(x±s）

2.4 兩組舒芬太尼消耗及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

R 組術(shù)后48h舒芬太尼消耗量為35.2±8.0μg，D組術(shù)后48h舒芬太尼消耗量為31.9±7.0μg，D組較R組稍降低，但差異不顯著（P＞0.05）；D 組、R 組術(shù)后不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡等）發(fā)生率分別為12.24%（6/49）和14.28%（7/49），組間比較差異不顯著（P＞0.05）。

3 討論

在胸腔鏡肺癌根治術(shù)中，病人常常會(huì)因手術(shù)對(duì)機(jī)體組織器官的損傷而出現(xiàn)較為嚴(yán)重的術(shù)后疼痛，這種疼痛刺激造成的機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)若得不到有效控制、長(zhǎng)時(shí)間遷延不愈，將逐漸演變成慢性疼痛而帶來嚴(yán)重后果。比如容易誘發(fā)肺部感染與炎癥，甚至?xí)l(fā)嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥等。此類胸科手術(shù)后疼痛的慢性化演變機(jī)制可能在于肋間神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)敏化等，與腫瘤復(fù)發(fā)、切口類型等也有關(guān)聯(lián)[2～5]。有效的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛可以切斷疼痛慢性化途徑，可以減輕手術(shù)創(chuàng)傷及機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，改善體液免疫功能，對(duì)病人的術(shù)后康復(fù)和生活質(zhì)量保證非常關(guān)鍵。目前，肺癌根治術(shù)的常用麻醉方法為全身麻醉，而術(shù)后鎮(zhèn)痛方案以靜脈自控鎮(zhèn)痛為主，但既往研究證實(shí)[3～7]，在靜脈自控鎮(zhèn)痛中，由于阿片類鎮(zhèn)痛藥物的大劑量應(yīng)用，常引起部分不良反應(yīng)及鎮(zhèn)痛不足等情況。近來有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，阿片類藥物的濫用有引起自身細(xì)胞和組織損傷，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。其它鎮(zhèn)痛途徑如胸段硬膜外鎮(zhèn)痛被證明為有效的鎮(zhèn)痛方式，但這種鎮(zhèn)痛方案無法避免誘發(fā)氣胸、神經(jīng)損傷和硬膜外血腫等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

TPVB 復(fù)合全身麻醉是胸科手術(shù)麻醉與鎮(zhèn)痛的新方式，TPVB 通過在手術(shù)切口對(duì)應(yīng)的胸椎旁間隙置管或穿刺給藥，可產(chǎn)生給藥部位一側(cè)鄰近多個(gè)節(jié)段軀體和交感神經(jīng)的阻滯效應(yīng)，從而獲得有效鎮(zhèn)痛，而且阻滯效果可持續(xù)作用到術(shù)后炎癥階段。由于椎旁神經(jīng)阻滯為單側(cè)阻滯，僅產(chǎn)生一側(cè)胸壁的麻醉效果，因而血流動(dòng)力學(xué)較為穩(wěn)定、肺部并發(fā)癥少[9，10]。近年來，結(jié)合可視化技術(shù)的應(yīng)用使得TPVB在胸腔鏡肺癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用也日漸廣泛。右美托咪定（Dex）為α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其交感神經(jīng)抑制作用可被用來降低病人的應(yīng)激反應(yīng)。Dex 的中樞鎮(zhèn)靜作用部位為第四腦室旁的藍(lán)斑核，而在外周區(qū)域阻滯中的作用機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。既往研究證實(shí)Dex 主要通過作用于腦、脊髓和外周神經(jīng)的各亞型α2-AR，偶聯(lián)G 蛋白調(diào)節(jié)第二信使系統(tǒng)和離子通道，而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性等生物效應(yīng)[11～13]。一些學(xué)者提出Dex 混合長(zhǎng)效酰胺類局部麻醉藥應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯，可減緩局麻藥吸收、延長(zhǎng)局麻藥作用時(shí)間，而在TPVB 中Dex 復(fù)合區(qū)域阻滯的局麻藥應(yīng)用能否改變其麻醉效果，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道尚不多見。

本研究選擇右美托咪定復(fù)合羅哌卡因行TPVB并于麻醉誘導(dǎo)前實(shí)施，結(jié)果表明，采用1.0μg/kg右美托咪定+0.5%羅哌卡因（15mL）的D 組，術(shù)中MAP、HR 水平比單純應(yīng)用羅哌卡因的R 組有所降低，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定。比較明顯的是D 組在氣管插管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性更高，證實(shí)右美托咪定的應(yīng)用對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸功能的影響較小，達(dá)到了抑制插管反應(yīng)的作用，而單純的羅哌卡因組并未產(chǎn)生類似的作用。這可能與右美托咪定緩慢入血，通過拮抗超極化陽離子電流（ZD-7288）的激活而發(fā)揮了增強(qiáng)抗交感神經(jīng)的作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，在TPVB 中右美托咪定復(fù)合羅哌卡因的應(yīng)用有利于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的提升。本研究顯示，在術(shù)后6h、12h、24h 等時(shí)點(diǎn)，D 組的靜息VAS 評(píng)分評(píng)分較R組降低明顯（P＜0.05）；證實(shí)由于右美托咪定的抗交感和鎮(zhèn)痛作用的輔助，局部神經(jīng)阻滯效應(yīng)增加，有效減輕病人術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的疼痛程度。由于、增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛作用效果、延長(zhǎng)了作用時(shí)間，術(shù)后48h 內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥情況也好于單純應(yīng)用羅哌卡因的R 組，而且并未增加術(shù)后不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了胸椎旁阻滯中右美托咪定復(fù)合羅哌卡因的應(yīng)用在緩解術(shù)后疼痛方面有明顯的療效。

當(dāng)機(jī)體處于過渡應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制下炎癥反應(yīng)因子如白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）及免疫反應(yīng)重要細(xì)胞因子（TNF-α）等大量生成。炎癥反應(yīng)失衡是導(dǎo)致各類手術(shù)并發(fā)癥，影響病人預(yù)后的重要因素之一。近年來不少研究都肯定了右美托咪定具有的抗炎效應(yīng)，在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過下調(diào)或抑制炎癥因子的釋放來發(fā)揮抗炎作用[14～16]。Hanan 等[17]研究認(rèn)為，右美托咪定減輕炎癥反應(yīng)的機(jī)制可能與抑制NLRP3 炎性小體活性及降低髓過氧化物酶活性等有關(guān)。Yugeesh[18]等一項(xiàng)研究顯示，右美托咪定可通過抑制交感神經(jīng)活性、抑制氧化應(yīng)激等機(jī)制發(fā)揮抗炎作用。KAMDAR[19]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)右美托咪定可抑制炎癥條件下TNF-α的生成，而后者是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的和神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵介質(zhì)。本研究對(duì)兩組術(shù)后的血清炎性因子進(jìn)行了指標(biāo)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)，與R 組比較，術(shù)后3d 時(shí)D 組IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05），IL-10（機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)因子）水平則升高（P＜0.05），這與其他學(xué)者的研究結(jié)論相一致。 表明，右美托咪定復(fù)合羅哌卡因行TPVB 能有效抑制機(jī)體炎癥水平，能減少急性期血清炎癥因子IL-6、TNF-α表達(dá)，提高抑炎因子IL-10 的表達(dá)，減輕急性炎癥反應(yīng)程度，一定程度上減輕細(xì)胞免疫功能抑制，進(jìn)而發(fā)揮器官保護(hù)作用。今后的研究中，我們將進(jìn)一步探究Dex 在抗炎抗氧化效應(yīng)中的作用機(jī)制。

綜上所述，胸腔鏡肺癌根治術(shù)病人應(yīng)用右美托咪定復(fù)合羅哌卡因行椎旁神經(jīng)阻滯，圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可以更好的減輕術(shù)后疼痛，鎮(zhèn)痛效果值得肯定，對(duì)抑制術(shù)后急性炎癥反應(yīng)也有促進(jìn)效果，較單用羅哌卡因的用藥方案更有優(yōu)勢(shì)。在今后臨床中將進(jìn)一步積累樣本量，繼續(xù)探討右美托咪定增強(qiáng)羅哌卡因椎旁神經(jīng)阻滯的效果，評(píng)估它們對(duì)胸科手術(shù)病人的影響。