磁共振mTI-ASL 與DCE 技術對膠質瘤分級診斷的研究

周陽陽，高 陽

（1. 內蒙古醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院，內蒙古 呼和浩特 010059；2. 內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 影像診斷科）

膠質瘤是中樞神經系統最為常見的惡性腫瘤，分為Ⅰ級～IV 級四個等級，不同分級代表腫瘤的病理特征、惡性程度的不同。病人的臨床治療方案和預后主要取決于腫瘤的分級和增殖狀態(tài)。在術前對腫瘤的分級和增殖狀態(tài)進行較為準確的評估，并提供個性化的診療建議，對病人裨益良多。隨著神經影像學的不斷發(fā)展，新興的核磁共振掃描及后處理方法尤其是灌注成像可以對膠質瘤的診斷分級提供更多的依據。

1 動態(tài)對比增強磁共振DCE

1.1 動態(tài)對比增強的磁共振DCE技術和參數

動態(tài)對比增強磁共振DCE（dynamic contrastenhanced）即在靜脈團注小分子順磁性對比劑，通過快速獲取感興趣區(qū)信號強度隨時間延長的變化，擬合藥代動力學模型，獲取被檢組織的血液動力學、血流通透性等信息[3]。DCE-MRI 可以準確的評估局部腦組織和腫瘤組織血腦屏障的破壞程度，能夠從細胞和分子水平評價病變的惡性程度[4]，為腦膠質瘤術前分級提供可靠的影像學依據。有研究表明磁共振動態(tài)增強掃描可以定量評價腫瘤組織的微循環(huán)及微血管密度，也可很好描述病灶邊緣的情況[5]。相較于單純反映腦血流動力學變化和新生血管多少的磁共振灌注成像，DCE-MRI在反映血腦屏障破壞程度上更具有優(yōu)勢[6]。

在數據后處理方面，我們采用Tofts 雙室模型來對DCE 的原始數據進行數據分析，Tofts 雙室模型的優(yōu)勢在于其不僅可以反映微血流灌注性的改變，還能反應血管滲透性的改變

DCE-MRI 具有高效的測評微小血流通道特征的優(yōu)點[7]，其常用參數包括體積轉移常數Krans、單位時間內血管外細胞外間隙進入血管的對比劑量Kep 以及單位體積內組織的細胞外間隙體積Ve等。Ktrans 是DCE-MRI 參數中最常用的參數，代表單位時間內對比劑從血管內向細胞外血管外間隙（extracellular extravascular space，EES）擴散的速度體積轉移常數，是反映血腦屏障是否完整的指標[8]；Ve 代表了對比劑從血管內滲漏到EES 的容積與整個EES 容積的百分數，其大小可以反映EES中對比劑的容量，提示Ktrans 和Ve 與腫瘤的血管侵襲密切相關。與Ktrans 相反，Kep 代表單位時間內對比劑從EES 回流入微血管內的轉移速率，Kep值也可以反映腫瘤微血管的生長狀態(tài)。三者關系滿足Kep=Ktrans/Ve

1.2 DCE-MRI 在膠質瘤方面的相關研究

國內外諸多研究發(fā)現，DCE-MRI 是評價腦膠質瘤微循環(huán)透過性非常重要的指標[9]；微血管透過性的定量分析常常可以提示腦膠質瘤的異型性級別的高低[11]。

Nguyen 等對10 名IDH + 膠質瘤 病人及35 例IDH-膠質瘤病人在手術切除前進行了前瞻性研究，測量了體積轉移常數Ktrans、組織中血漿分數體積Vp、結果發(fā)現IDH+膠質瘤組的增強和壞死體積較低，而非增強體積較高。IDH+神經膠質瘤的Krans和Vp 值較低。對于IDH-和IDH+膠質瘤之間的區(qū)別，平均Krans 分別為89%和93%，截止值＜0.083時，平均Vp 為89%和64%。因此，與IDH-神經膠質瘤相比，IDH+神經膠質瘤顯示出更高的非增強腫瘤體積和更低的krans 和vp[12]。也有學者探究了Ktrans 與Ve 兩者間與膠質瘤病理程度的關系。證明動態(tài)對比增強MRI 對評價腦膠質瘤微血管通透性和病理分級的幫助[13]。Zhao 等認為Ktrans、Kep及Ve 在高低級別膠質瘤間有顯著差別，且Ktrans的診斷效能最高[14]。此外，DCE 定量參數的研究可用于各部位良惡性腫瘤的鑒別診斷以及不同組織來源的惡性腫瘤的鑒別診斷，Zhang 等認為Ktrans不但可辨別高（Ⅲ～Ⅳ）、低（Ⅰ～Ⅱ）級別膠質瘤，并且可判別Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤[15]，對膠質瘤的分級進一步精準化。

綜上所述，DCE—MRI 通過動態(tài)檢測對比劑滲透入血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）后弛豫時間的改變，并擬合藥代動力學模型得到定量、半定量參數，提供腫瘤血管微環(huán)境信息，定量分析血管通透性的改變，幫助對膠質瘤進行病理分級。

2 mTi-ASL

2.1 ASL的基本原理

1992 年，Detre JA 首次提出動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）這一概念便引起轟動[16]，ASL可以定量反映組織中的血流灌注情況。利用動脈血中的水質子作為示蹤劑，由于水分子可以自由通過血腦屏障，ASL 的灌注模型對病人的血腦屏障是否完整沒有要求，也正基于這點，其可以安全的應用于膠質瘤病人的檢查中[17]。ASL 基本成像原理是反轉標記成像層面上游動脈血中的水質子，隨后被標記的水質子流入到成像層面得到標記影像，然后再將標記影像與先前采集的同一層面未行標記的對照影像進行減影，得到反映標記血流和未標記血流信號差異的圖像，即血流灌注圖像[18]。灌注圖像的信號強度低，需要多次采集并進行平均。

ASL 的標記方法分為三種分別是：連續(xù)式動脈自旋標記（continuous arterial spin labeling，CASL）、脈沖式動脈自旋標記（pulsed arterial spin labeling，PASL），和它們二者基礎上衍生出的偽連續(xù)式動脈自旋標記（pseudo continuous arterial spin labeling，pCASL）[19]。三種方法各有優(yōu)劣。

CASL 連續(xù)標記技術是指用較長的連續(xù)射頻脈沖（1～3s）標記成像平面流入側的較窄層塊上的動脈血，理論上，較長的標記脈沖可獲得較高的SNR，然而，血流速度的變化影響標記速率，使得SNR 降低，且目前MRI 設備難以滿足長的連續(xù)脈沖的需求，限制了CASL 的臨床應用。

PASL 脈沖標記技術是指用多個較短的射頻脈沖（總持續(xù)時間一般為10～20ms）標記較厚層塊的動脈血，由于PASL 對血流速度的變化不敏感，可提供97%以上的標記速率，PASL 在臨床應用廣泛。

pCASL 準脈沖標記，通過使用每毫秒大于1000次的高頻射頻脈沖，并在流入方向上施加梯度場實現。由于pCASL 準脈沖標記使得被標記的血流標記時間更長，使流入組織中的被標記血流越多，使得pCASL 的信噪比優(yōu)于PASL。對于采用單次PLD進行CBF 的測量，該標記方法因其較高的信噪比及可重復性備受推薦。

在PASL 技術中，施加反轉標記脈沖到采集圖像的時間叫做反轉時間（inversion time，TI），而在CASL 和pCASL 中，這一時間被稱為標記后延遲（post-labeling delay，PLD）時間，也就是標記脈沖結束到ASL 灌注圖像開始采集所等待的時間，其對ASL 灌注的結果有很大的影響。對于血流緩慢的區(qū)域我們采用較短的PLD，這時相應的血流灌注區(qū)域無法采集到信號表現為低灌注，而正常血流區(qū)域，我們則選用長的PLD，ASL 因采集到信號表現為高灌注，由此可知，灌注責任血管的粗細、行走路徑的長短由短的PLD 表示，灌注的真實結果由長的PLD 反映。我們平常工作中采用長短PLD 相結合的方式來觀察血管閉塞或狹窄后的代償水平。

TI 是與PLD 相對應的一個概念，指的是從施加脈沖開始到獲取圖像之間的時間稱之為反轉時間inversion time（TI），由于PASL 標記脈沖的時間用單個時間點表示，因為標記脈沖幾乎是瞬時的，TI 涵蓋標記時間在內。所以PLD 與TI 兩者之間略有區(qū)別，但是對于后期新發(fā)展的一些PASL 標記方法，標記時間是確定的，即可以單獨把標記持續(xù)時間列出來，這時PLD 等同于TI。

動脈通過時間（arterial transit time，ATT）代表的是動脈血從被標記到到達成像區(qū)域的時間[20]，理想狀態(tài)下即TI 或者PLD 等或略長于ATT 時，被標記的動脈血在采集圖像之前已全部到達成像層面，此時獲得的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）是最準確的，但如果TI 或者PLD 小于ATT，由于被標記的動脈血還未完全到達成像層面，此時獲得的CBF 值會比實際偏低，如果TI 或者PLD 明顯長于ATT 時也會因為已經到達成像層面的動脈血的弛豫而導致灌注信號減低。但是在實際應用中，由于不同解剖部位、不同組織之間的ATT 值存在差異，因此在選擇TI 或者PLD 值時，只能在滿足合適的信噪比的同時使得大部分組織獲得較為準確的CBF 值[21]。但是通過將數據擬合產生ATT 值要較單相位的ASL 所產生的CBF 值更為準確。

2.2 mTI-ASL的原理及應用

研究表明，正常人的大腦中動脈供血區(qū)的血流到達時間相較于后循環(huán)血流到達時間短，那么，用常規(guī)ASL 來評價正常受試者大腦不同部位的血流量便存在一定的誤差，對于正常受試者，單期ASL尚且難以實現對全腦不同區(qū)域的血流情況的精準評估。膠質瘤病人，血管增生活躍，病變血管的血流到達時間與其他血管相比差異更為顯著，因此對于此類病人，利用傳統的單期ASL 技術，也將很難實現對病變部位血流狀況的準確評價。

近年來在ASL 基礎上發(fā)展起來的多期ASL 技術（Multi-Inversion Time-ASL），采用了多次反轉恢復時間得到多期擬合的腦血流（CBF）量數據及動脈血流到達時間（ATT）的數據，其對CBF 的定量評估將更加準確，而ATT 值則可以更好的幫助研究者了解膠質瘤病人病變部位的血流狀態(tài)。

mTI-ASL 是在常規(guī)ASL 的基礎上設置了多個TI 值，雖然掃描時間有所增加，但是通過它不僅可以獲得比傳統ASL 更為準確的CBF 值，而且能夠計算出ATT 這一量化參數，ATT 的個體差異很大，在健康組織與病變組織間的差異也較大，因此量化ATT 可以提供血流動力學的信息從而提高CBF 的量化結果，并能提供血流動力學方面的測量、檢測時間灌注變化使用這種方法估計的ATT 值可以用作診斷，有助于多TI/PLD 成像檢查的人群[22]。

目前ASL 的應用范圍主要集中在中樞神經系統疾病，例如ASL 灌注成像解決方案在缺血性腦卒中無論從診斷、預防到精準治療都有較為深入的研究[23]，對于其他腦內疾病如神經系統腫瘤、癲癇、神經退行性病變以及神經精神異常等疾病都有重要臨床意義。

關于多相位ASL 應用于臨床的報道并不是很多，大部分都是關于技術進展方面，臨床方面在腦血管疾病方面的研究多一些，Macintosh，B 等將mTI-ASL 應用于微小梗死或TIA 病人中，DWI 顯示病灶體積較小或病灶信號較輕的病灶，在ASL 上顯示十分明顯，并指出病變側的大腦半球的ATT 會延長[24]，王宏等通過多期動脈自旋標記磁共振灌注成像技術，探討圍產期缺氧窘迫、感染對早產兒腦內各區(qū)域血流量的影響[25]。在腦腫瘤方面，H Cebeci等研究了mTI-ASL 對膠質瘤進行組織層面的分級的價值，并與DSC 進行了比較分析[26]。

3 結論

mTi-ASL 實現了對CBF 的精準化，并融入其他的參數ATT，可以對受試者的被測區(qū)域的血流量的測量更為精準化；而DCE-MRI 在評價腦膠質瘤微循環(huán)透過性及對膠質瘤高低級別判斷上已經得到了廣泛的認可；將DCE 和mTi-ASL 結合用于膠質瘤的分級診斷，進一步提高膠質瘤術前的分級診斷準確率，是進一步研究的重點，需要制定規(guī)范的研究方案，提高研究結果的準確度與可信性。