蒙藥治療肝纖維化的研究進展

段偉娜，吳敏超，張海峰

（內蒙古醫科大學 基礎醫學院，內蒙古 呼和浩特 010059）

肝纖維化是肝臟對于各種急慢性刺激損傷的一種愈合反應[1]。肝纖維化的本質是細胞外基質（extra cellular matrix，ECM）的增生與降解不平衡。多種刺激因素如酒精、病毒感染、藥物、毒素、膽汁淤積、寄生蟲病和遺傳代謝性疾病使肝臟受損后[1]，肝臟實質細胞與非實質細胞分泌大量細胞因子，進而激活肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）使之轉化為成纖維細胞和肌成纖維細胞，導致ECM 增生大于降解而過度沉積于肝臟結締組織，從而引起肝纖維化[2]。流行病學研究表明，在中國，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝纖維化的主要原因；在美國、歐洲和日本，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染和酒精是主要原因[1]。隨著肝纖維化持續的損傷，可能會進展到不可逆轉的終末期，即肝硬化。這是全球范圍內與肝病相關的發病率和死亡率的主要原因[3]。因此，肝纖維化的早期發現和及時治療對肝纖維化向肝硬化發展至關重要。

蒙醫藥歷史文獻中對肝纖維化沒有明確的表述，但是對肝病的發生、發展和治療有較全面的論述，實際內容包含肝纖維化概念[4]。蒙醫以整體觀理論為指導，認為該病是屬于蒙醫學肝病（額力格布都日呼）范疇，未能及時治療已發或未發的肝病，會導致血希日熱在肝中偏盛，影響七素清濁生化的過程，再與協日烏蘇結合，肝功能紊亂，七素不能生成而體素消耗，引起肝纖維化[5]。

近年來，蒙醫藥學學者在用蒙醫藥防治肝纖維化的藥理研究方面取得一定的進展。常用的蒙藥主要有蒙藥清肝九味散、古日古木-13、德都紅花-7味散、蒙古山蘿卜酸、蒙藥肝樂康膠囊、額力根-7 及額力根湯。研究表明蒙醫藥治療肝纖維化的可能機制主要在保護肝細胞、抑制炎癥反應、抑制HSC活化、促進HSC 凋亡、調節細胞因子等方面。

1 蒙藥治療肝纖維化的臨床研究

戈宏焱將67 例肝纖維化病人隨機分為實驗組和對照組進行研究。實驗組給予蒙藥清肝九味散，對照組給予還原型谷胱甘肽片。治療12wk 后發現蒙藥清肝九味散組在改善病人FT 值（fibro test，FT）和血清肝纖維指標HA、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、LN優于對照組。表明蒙藥清肝九味散有助于病人肝細胞的修復，有較好的保肝作用，在一定程度上可降低病人血清HA、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、LN 水平，為蒙藥清肝九味散治療肝纖維化方面提供一定的實驗基礎[6]。哈斯其其格用通拉格-5、古日古木-13、地格達-4 湯、給望-9 、伊赫哈日-12 、欽湯等多種蒙藥，根據不同類型的病型選擇搭配藥物治療50例肝纖維化病人，結果顯示總有效率92%，療效顯著，取得了比較滿意的臨床效果，在臨床上有廣泛的應用前景[7]。

2 蒙藥治療肝纖維化的實驗研究

2.1 德都紅花-7味散

巴圖德力根等觀察德都紅花-7 味散對四氯化碳所致大鼠肝纖維化有治療作用。機理可能是抑制粘連蛋白（laminin，LN）和透明質酸（hyaluronan，HA）的表達；調節和維持基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）／基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）的 穩態；從轉錄水平阻斷轉化生長因子β、Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達進而達到阻斷或延緩肝纖維化的發展。提示德都紅花-7 味散有較好的降酶保肝、抗肝纖維化作用[8，9]。娜日蘇等研究報道，德都紅花-7 味散可能是通過減輕炎癥反應，減少免疫損傷，抑制肝細胞外基質的合成或沉積，促進膠原的降解，從而直接或間接抑制肝纖維化的形成[10，11]；通過降低肝纖維化指標和抑制細胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α的表達，增強小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能及促進淋巴細胞增殖作用，而發揮治療作用[12，13]。徐艷華等研究發現，以流式細胞儀檢測細胞凋亡和細胞周期，發現德都紅花-7 味散可使HSC 細胞由G0/G1 期進入S期的過程受阻，導致G0/G1 期細胞增加，處S 期與G2/M 期的細胞相對減少，細胞的凋亡率明顯增加。德都紅花-7 味散可促進HSC 細胞凋亡，抑制HSC細胞增殖[14]。活化的HSC 細胞數量減少是肝纖維化逆轉的重要標志[15]。德都紅花-7 味散通過調節轉化生長因子/smad 蛋白通路，從而阻斷轉化生長因子表達，抑制細胞外基質的合成，促進細胞外基質的降解，達到阻斷或延緩肝纖維化的發展[16]。

2.2 蒙古山蘿卜

蒙古山羅卜是蒙醫治療肝病的藥材，用于治療肝熱癥、肝中毒、肝性消瘦、黃疸性肝炎、肝火頭痛等癥狀。研究表明，蒙古山蘿卜富含綠原酸（mongolia scabiosa acid，MSA），是其有效活性成分，對四氯化碳所致大鼠肝損傷纖維化具有抗氧化和防治作用。作用機理可能是綠原酸的抗氧化作用減輕了CCl4 對肝的氧化損傷作用，綠原酸對CCl4 引起的大鼠肝損傷及纖維化有較好的防治作用，其機制可能與調節Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、HA、LN 合成有關[17，18]。楊宏昕等采用四氯化碳的花生油皮下注射造模，觀察蒙古山蘿卜的提取物蒙古山蘿卜酸治療肝纖維化大鼠。實驗表明MSA 通過提高MMP-1 的活性表達，抑制TIMP-1 的活性可有效抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的增生，促進ECM 的降解，從而延緩肝纖維化。MSA 抗肝纖維化的主要作用機制可能是抑制肝損傷纖維肝組織中TGFβ1、PDGF 表達與提高血清MMP-1/TIMP-1活性[19]。

2.3 肝樂康膠囊

蒙藥肝樂康膠囊是以傳統驗方地格達-4湯為基礎方，用現代提取技術進行加工而制成的蒙藥復方制劑。白梅榮等考察蒙藥肝樂康膠囊對CC14和乙醇復合因素誘導的大鼠肝纖維化模型中血清學及形態學變化，經過實驗研究發現蒙藥肝樂康膠囊對CC14和乙醇復合因素誘導的大鼠肝纖維化模型中肝組織中對ALT、AST 的表達有明顯的抑制作用，同時能使升高的HA、Ⅲ型膠原、脯氨酸肽酶水平顯著降低。表明其有保肝和抗肝纖維化作用，其作用機制可能與抗炎、抑制肝臟星狀細胞的活化和增殖有關[20]。

2.4 額力根

額力根-7亦稱為七味清肝散，出自蒙醫《醫法海鑒》，依據蒙醫獨特的理論體系和經驗積累，用于各種慢性肝病的治療。據報道，蒙藥額力根-7 抗大鼠肝纖維化機制可能與其抗氧化及抑制TGF-β1 表達有關。馬月宏等采用復合因素造模，研究額力根-7 對大鼠肝纖維化模型的影響。結果顯示，額力根-7 對大鼠肝纖維化有明顯抗氧化作用及治療作用。抑制TGF-β1的表達可能是額力根-7抗大鼠肝纖維化作用機制，進而改善大鼠肝臟纖維化病理狀態[21]。齊玉梅報道，額力根-Ⅱ號可使肝假小葉周圍纖維組織增生減少，部分區域纖維組織消失，肝細胞脂肪變性減少。表明額力根-Ⅱ號對實驗性肝纖維化有防治的作用[22]。哈斯巴根等用CCl4 誘導大鼠肝纖維化模型，采用50 只Wister 大鼠，設立正常組、模型組、額力根湯高劑量、低劑量組、秋水仙堿對照組等5 組。結果表明，模型組的肝功指標和肝纖維化程度明顯高于正常組，經蒙藥額力根湯治療后提示高劑量藥物對抗肝纖維化和抗炎作用較顯著。提示蒙藥額力根湯具有抗肝纖維化和抗炎作用，值得在臨床研究上推廣[23]。

3 展望

目前為止，現代醫學對肝纖維化的治療多用干擾素和核苷類似物等藥物，易產生耐藥性。而蒙醫學根據其獨特理論及治療方法，采用的傳統單方或復方，且蒙藥均屬于天然藥物，不良反應少，受世人青睞。隨著蒙醫對肝纖維化的認識不斷深入，蒙藥雖然在防治纖維化的實驗研究和臨床研究取得了一定的進展，但尚不十分明確其藥效物質及作用機制。因此發揮傳統的醫學優勢，對肝纖維化的治療和研究有良好的應用前景，為進一步推廣蒙醫藥奠定基礎。