瘦素受體基因單核苷酸多態性與2 型糖尿病發病風險關系的Meta 分析

艾靜雯，高玉敏，趙靈燕，李海玲，劉艷超

（內蒙古醫科大學公共衛生學院，內蒙古 呼和浩特 010059）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus ，T2DM）是一種以新陳代謝紊亂伴胰島素分泌功能障礙及胰島素抵抗為特征的高血糖癥。近年來T2DM 的發病率逐年升高，影響全球大約6%的成年人口，已經成為危害人類健康的嚴重內分泌疾病之一，T2DM 的發病與環境因素及遺傳因素密不可分，近年來隨著分子流行病學的發展，研究重點逐漸轉移到分子水平上探討T2DM 的發病機制。瘦素（leptin）是由肥胖基因（OB 基因）編碼的一種蛋白質激素，由脂肪細胞分泌與能量代謝有著重要關聯。瘦素主要與瘦素受體（leptin receptorLEPR 或OB-R）結合發揮作用。瘦素受體基因位于1p31，長約5.1kb，具有20外顯子和19 個內含子，共計編碼1165 個氨基酸[1]，盡管瘦素受體基因存在許多突變和多態性，但多態性的位點僅局限于瘦素基因的20個外顯子[2]。本文選取瘦素受體基因Gln223Arg（rs1137101）單核苷酸位點評價其與T2DM 發病風險之間的關聯。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及資料來源

檢 索2000- 01- 01～2018- 04- 30 收 錄 于Pubmed，EMBASE，Medline，Web of Science，維普，知網，萬方及中國生物醫學信息庫，共計8 個數據庫。英文數據庫中，檢索的主題詞及關鍵詞為“T2DM” or “type 2 diabetes mellitus” or “non-insulin dependent diabetes”and“leptin receptor”or“LEPR”；中文數據庫中，檢索的主題詞及關鍵詞為“T2DM”或“2型糖尿病”或“非胰島素依賴型糖尿病”和“瘦素受體”或“瘦素受體基因”，檢索條件不限，對篩選的文章采用手工追尋源文獻的方法，以此來覆蓋更全面的數據庫。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）文章中所采用的研究方法為病例對照研究；（2）所研究的內容為瘦素受體基因與T2DM 相關性的文獻；（3）文章必須提供下列信息：研究人群樣本量的大小；提供病例組和對照組各基因型頻率；（4）對年齡、種族不做限制。

排除標準：（1）隊列研究、病例報告、綜述、動物研究及數據不完整的報告和基礎性研究；（2）未明確提供各基因型頻率或無法計算各基因型頻率的研究；（3）妊娠期糖尿病、Ι型糖尿病等其他類型的糖尿病病人。

1.3 資料提取與文獻質量評價

以NOS（newcastle-ottawa scale）中的病例對照研究評價量表為依據，從三方面進行質量評價包括對象選擇評價、可比性評價及暴露評價，分別賦值4分、2 分、3 分。由兩名獨立的作者預先制定研究的納入和排除標準，按照以下步驟嚴格篩選文獻：①初篩：兩名作者對題目，摘要明顯與課題不相關的文獻進行剔除；②全文閱讀：對有可能納入研究的文獻進行全文閱讀已確定最終是否被納入，納入的文獻提取下列信息并填入預先制定的數據提取表格中。納入研究的內容應包括：第一作者、文獻發表年限、種族、研究所實施的國家地區、病例組和對照組等位基因和基因型頻數分布。

1.4 統計學分析

采用Revman5.3 進行統計分析，用合并OR 值及95%的可信區間來評價瘦素受體基因多態性和T2DM 風險之間的關系，α=0.05，P＜0.05 時認為差異具有統計學意義；采用χ2檢驗在對照組中驗證Hard-Weinberg 平衡，當P＜0.05 時認為不符合HWE平衡；文獻的異質性檢驗，當I225% 時，說明各項研究的一致性較好，采用固定效應模型；當25%＜I250%時，說明各項研究之間存在異質性，采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征

本研究納入關于Arg223Gln 位點SNP 多態性的相關文獻，經數據庫的篩選共計61 篇，剔除不符合標準的文獻，最終納入文獻18篇（見表1）。

表1 瘦素受體基因多態性文獻特征及質量評分

2.2 Meta分析結果

對18 篇文獻進行分析，結果Ι2=75%，P＜0.000納入文獻的異質性較大；剔除不符合HEW 的文獻及一篇經納入后導致文章異質性明顯增大的文獻，最終納入12 篇參考文獻，Ι2=38%，P=0.08，采用固定效應模型。在規定的檢驗水準α=0.05，均顯示P＞0.05，提示差異無統計學意義（見表2）。

表2 瘦素受體基因位點多態性與T2DM相關性的Meta分析結果

2.3 發表偏倚

3 討論

本研究提示Arg223Gln 與T2DM 無統計學上的關聯，結果間的差異可能是由于納入文獻類型不同、診斷標準各異及樣本量差異的大小導致的。本篇Meta 具有的優勢：（1）針對Arg223Gln 位點，檢索較全面，且對每個位點各模型均進行分析，為探索T2DM 在遺傳上的發病機制提供了線索；（2）排除了不符合HWE 平衡的文獻之后，納入文獻質量較高。本篇研究存在以下局限性：（1）研究僅涉及了病例對照研究，沒有涉及同樣可以提取OR 值的隊列研究；（2）本研究只關注中文及英文文獻未關注其他語言的文獻；（3）本研究僅涉及瘦素受體基因的一個位點，后續研究可以進一步研究其余位點與T2DM 的關系。T2DM 受遺傳因素影響具有強大遺傳風險的疾病，在過去幾年中人類基因組中大概有約40 個位點確認是與T2DM 發病相關的位點，對不同位點在人群中的易感性的探討也成為近些年來研究的熱點，因Meta 分析在探索基因多態性方面有著其獨特的優勢，它可以克服單個研究樣本量不足及人群中存在異質性的缺點，充分利用文獻中的信息來分析同一疾病同一位點上的關聯，為病因探索提供相關線索。