2010～2018內蒙古自治區新生兒PKU和CH篩查情況分析

侯東霞，董 弘，朱 博，康文光，張美玲，王 艷，王曉華

（內蒙古自治區婦幼保健院遺傳優生科，內蒙古 呼和浩特 010020）

新生兒疾病篩查是指在新生兒群體中，對一些危害嚴重的先天性疾病或遺傳性疾病進行篩檢，通過簡便、靈敏、快速的檢測方法，在臨床癥狀尚未表現之前發現患兒體內異常的生化指標或器官功能的異常，進行早期診斷和早期治療，避免患兒生長及智能發育遭受不可逆損害[1]。新生兒疾病篩查作為提高出生人口素質和降低出生缺陷的重要預防措施之一，其開展具有重要的社會意義和經濟效應[2]。苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）和先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）是新生兒疾病篩查的兩種主要遺傳代謝病。本文分析了2010～2018內蒙古自治區的PKU和CH篩查數據，并與國內多地的篩查情況對比，旨在總結近年內蒙古地區新生兒遺傳代謝病篩查情況，探討存在的問題及未來發展方向，為內蒙古地區的新生兒遺傳代謝病篩查工作的進一步完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

本研究資料來自內蒙古自治區新生兒疾病篩查中心，包含全自治區的篩查數據。篩查對象為2010-01～2018-12期間在各新生兒疾病篩查中心轄區出生的活產新生兒。

1.2 方法

1.2.1 標本的采集和運送 新生兒出生72h以上并充分哺乳后，在監護人知情同意的基礎上，由出生醫院采集新生兒足跟血，接受PKU和CH篩查。早產兒、低體重兒、未滿72h出院等的新生兒，則延長至20天內采集。采血時，對新生兒足跟進行局部消毒，用一次性采血針刺入足跟內側或外側，讓血液自然流出。用棉簽拭去第一滴血，將采血濾紙靠近出血處，使血液自然滴到濾紙上，均勻滲透濾紙正反面，血斑直徑不得小于8mm。同時將新生兒信息填寫于血片信息卡上。采血后，血片平放室內自然風干。之后，由采血單位送往或寄往新生兒篩查實驗室，儲于4℃的冰箱中保存，待統一檢測。

1.2.2 實驗室檢測 采用化學熒光法檢測干血片中的苯丙氨酸（phenylalanine，Phhee）濃度篩查PKU。采用時間分辨熒光免疫分析法檢測干血片中的促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）濃度篩查CH。

1.2.3 診斷標準PKU篩查Phe＞2.0mg/dL（120μmol/L）者為陽性，對原標本重復檢測仍是陽性者召回，取血復查，結果仍為陽性者診斷為高苯丙氨酸血癥（HPA）。通過尿蝶呤譜分析和基因檢測對高苯丙氨酸血癥患者均進一步進行PKU和四氫生物蝶呤缺乏癥（BH4D）的鑒別診斷。苯丙氨酸羥化酶缺乏者為經典型PKU，BH4缺乏者為BH4D。排除BH4D后，血Phe濃度＞360μmol/L者為PKU，Phe濃度≤360μmol/L者為HPA。

CH篩查TSH＞9.0μU/mL者為陽性，對原標本重復檢測TSH濃度仍＞9.0μU/mL者召回，同時檢測血清游離甲狀腺素（FT4）值，對疑似患兒進行甲狀腺掃描和靜脈血測定甲狀腺功能等檢查以確診。血FT4降低，TSH增高者診斷為CH；血FT4正常，TSH增高者診斷為高TSH血癥。

1.2.4 統計時間 年度的統計按照國家衛生計生委規定的統計時限，即從上一年的10月1日到本年度的9月30日為1個年度。

2 結果

2.1 2010～2018內蒙古自治區新生兒PKU和CH篩查覆蓋情況

根據資料統計，2010～2018期間內蒙古自治區活產新生兒數為1951901，篩查834868例，總體篩查率為42.77%。篩查覆蓋率逐年上升，從2010年的17.50%增長至2018年的88.54%。2010～2015全自治區共5家篩查機構，2016年增加為11家，因此從2016年開始篩查率大幅度上升，至2018年篩查機構增加至12家，篩查率再度大幅度提高，達到88.54%（見表1）。

表1 2010～2018內蒙古自治區新生兒PKU和CH篩查覆蓋情況Tab.1 Screening coverage of PKU and CH among newborns from 2010 to 2018 in Inner Mongolia

2.2 2010～2018內蒙古自治區PKU和CH篩查初篩陽性病例的召回情況

2010～2018 PKU與CH篩查初篩陽性平均召回率分別為84.02%和85.02%。2010年和2011年初篩陽性病例數較少，PKU與CH篩查召回率均在93%以上。2012年和2013年初篩陽性數增多，召回率下降為60%～70%之間。隨后三年，PKU和CH篩查召回率上升并維持在90%左右。最近兩年，CH篩查初篩陽性數增長近兩倍，召回率為88%左右；PKU篩查初篩陽性數隨機變化無規律，召回率在80%左右（見表2）。

表2 2010～2018初篩陽性病例召回情況Tab.2 Recall of early screening positive cases from 2010 to 2018

2.3 PKU和CH的發病率及發病趨勢

根據834868例新生兒資料統計，2010～2018內蒙古自治區通過新生兒疾病篩查共確診PKU患兒106例，總體發病率為1:7876。各年PKU發病率（確診病例數/新生兒篩查人數）均有變化，但隨著新生兒篩查人數的增加，近三年發病率基本穩定（見表3、圖1）。

在834868例新生兒中，共確診CH患兒207例，總體發病率為1:4033。CH發病率在2014年前后變化較大，2014年前發病率相對較低，2014年后發病率基本穩定（見表3，圖1）。

表3 2010～2018 PKU和CH確診情況Tab.3 The diagnosis of PKU and CH

2.4 與全國多地近10年新生兒疾病篩查情況對比

查閱近十年國內多省市新生兒疾病篩查文獻，總結文獻中可獲取的篩查數據（見表4）。北京和大連等發達城市，篩查覆蓋率達99%以上，遠高于內蒙古地區；內蒙古鄰近省份山西、陜西、甘肅，以及貴州省的篩查覆蓋率按近年情況均高于內蒙古；而新疆地區篩查率同期低于內蒙古地區。初篩陽性的召回率內蒙古低于所查閱的大部分地區，高于貴州省，與發達地區相差10%以上。PKU在內蒙古地區的確診率高于甘肅、貴州和四川省，低于山西、新疆、北京地區和大連，與陜西省相近；CH的確診率低于山西、陜西、貴州、四川和北京地區，高于新疆南疆和大連市。

表4 國內多地PKU與CH篩查情況與內蒙古對比Tab.4 The screening situation of PKU and CH in many places in China was compare with that Inner Mongolia

3 討論

3.1 新生兒疾病篩查是降低出生缺陷的有效措施

出生缺陷防控是提高人口質量的重要措施，是當前全社會關注的熱點問題。新生兒疾病篩查作為出生缺陷三級防控的最后一環，使人群發病頻率較高的可防可治性疾病在新生兒階段即可得到診斷和干預，極大降低了該類疾病對兒童體智的不可逆損害。PKU和CH是國內外最常見的新生兒疾病篩查病種，二者均對患兒大腦功能和神經系統的發育有嚴重損害，造成智力低下等嚴重殘疾。若能在生命的早期階段得到干預治療，患兒完全可達到正常人水平。但由于PKU和CH在早期并無明顯的表現，及至癥狀出現時往往已錯過了最佳治療時機，造成患兒不同程度智力和身體殘疾。而通過新生兒疾病篩查，則可做到早發現、早診斷、早治療，最大程度避免殘疾發生。經新生兒疾病篩查，2010～2018內蒙古自治區共確診PKU和CH患兒313人，使這些患兒有機會得到及時治療，有效防范了內蒙古地區的出生人口缺陷。

3.2 內蒙古自治區新生兒PKU和CH篩查情況、存在問題及未來發展對策

我國的新生兒疾病篩查1981年首先在上海開展，隨后逐步覆蓋全國各地區[1]。內蒙古自治區2007年開始開展新生兒疾病篩查，從最初的一家篩查機構，至2017年發展為12家篩查機構，基本覆蓋全自治區各盟市。新生兒疾病篩查覆蓋率從2010年至2018年一直呈上升趨勢，平均為42.77%，最高達到88.54%。但是，與北京等發達城市（＞99%）及鄰近省份山西（平均76.2%）、陜西（平均84.86%）近幾年的篩查率相比，仍有較大差距。初篩陽性病例的召回率也低于國內多地。

目前內蒙古自治區新生兒疾病篩查工作仍有很多不足，篩查覆蓋度和召回復查率還有很大的提升空間。內蒙古地區篩查覆蓋率和召回率低可能受到血片不合格、遞送不及時、新生兒出院時間早、召回隨訪不及時等問題的影響，以及與新生兒家庭對新生兒疾病篩查的認識程度不夠有關。這些方面需要在今后的工作中予以糾正，在接下里的工作中，還應再加強宣教，使更多的新生兒家庭了解新生兒疾病篩查的重要性和必要性。另一方面，篩查覆蓋度低可能與內蒙古地域特點有關。內蒙古地形狹長，與黑龍江、吉林、遼寧、河北、山西、陜西、寧夏、甘肅等多個省份相鄰，部分孕婦選擇就近的外省醫療機構產檢篩查，其新生兒數量計入總數，但篩查數未計入，導致總體篩查率將低。召回率低的另一個原因可能是新生兒家庭住址距離采血單位較遠，針對這種情況可采取患者自行采取后郵寄到篩查單位，或者下一步工作中可培訓基層社區醫務人員，方便患者就近采集。實現新生兒疾病篩查全覆蓋，還需各級醫療單位的配合和臨床醫務人員的繼續努力。

3.3 內蒙古自治區是PKU發生率發病率較高，CH發生率發病率較低

2010～2018內蒙古自治區的篩查數據統計顯示，PKU的發生率發病率為1/7899，高于全國平均水平1/11144[1]。在本文中與國內多省市的比較，內蒙古PKU的發病率高于甘肅、貴州和四川省，低于山西、北京地區和大連近幾年的發病率發病率。有研究統計分析了2008～2010我國30省的PKU發生情況，顯示在新疆、內蒙古、寧夏、甘肅等地區PKU呈現高度聚集現象[12]。在全國范圍內，內蒙古歷來屬于PKU高發地區。全世界范圍內，PKU的總體發病率差異很大，如土耳其新生兒PKU的發病率為1/2600，而日本出生的嬰兒中PKU的發病率僅為1/100，000；其他地區報告的PKU發病率，如愛爾蘭為1/4500，英國為1/10，000，美國為1/15，000[13]。內蒙古2010～2018 CH的平均發生率發病率為1/4033，低于全國平均水平1/3009[1]。在本文中的比較中，內蒙古CH的發病率低于國內多數地區，高于新疆南疆和大連市。文獻總結顯示CH在世界各地的發病率同樣因地理位置而異，發病率為1/3000至～1/4000，法國CH在新生兒中的發病率為1/10，000，美國CH的發病率為1/2372，而希臘CH的發病率為1/800[14]。近期一項研究顯示，馬其頓CH的總體發病率為1/1976，其國內不同地區發病率亦不相同，最高1/1970，最低1/4202[15]。PKU和CH的發病率在不同地域上的差異最可能與地域性人口基因突變的攜帶率有關，發病率高可能意味著相關基因致病突變的攜帶率較高；另一方面，也與新生兒疾病篩查工作的普及情況有關。

2007～2012內蒙古部分地區PKU和CH篩查統計同樣顯示PKU的發生率發病率（1/2068）高于全國平均水平，CH發生率發病率（1/7241）低于全國平均水平[13～15]。但與本次全自治區跨度9年的篩查數據相比，PKU和CH的發生率發病率均發生顯著明顯變化。本文總結的PKU的發生率發病率較之前降低了，可能是由于本次報告是基于全區新生兒，人口基數大且覆蓋地區廣；再者，近十幾年的PKU篩查和基因診斷，使生育過PKU患兒的夫妻可以得到再次生育指導，避免再生育PKU患兒。CH的發生率發病率較之前升高了，一方面可能同樣由于本次總結涵蓋全自治區新生兒，另一面也可能是與近年CH采用高靈敏度的時間分辨免疫熒光法大大提高了陽性檢出率有關[14，15]。

內蒙古自治區PKU和CH的發病率在近三年相對趨于穩定，推測這與近年篩查工作在全區廣泛普及及穩定開展有關，接受篩查的新生兒人口基數變化幅度相對較小；同時也與此兩種疾病的檢測和診斷水平提高有關，檢測的檢陽性率和假陰性率降低，減少了漏檢的幾率。這也說明了新生兒疾病篩查工作取得了很大的進步。遺傳性疾病的發生率發病率與人群基因突變的攜帶率最相關，PKU和CH的發生率發病率一定程度反映了本地區人口相關基因突變的攜帶率，可對指導本地區的可治療性遺傳病的預防和控制有重要意義。

新生兒疾病篩查是PKU和CH早期診斷的有效措施，各部門協調配合是提高篩查管理質量和提升篩查實施效果的有效途徑。在以后的工作中，應加強管理和宣傳，糾正工作中的不足，提高公眾對新生兒疾病篩查的認識，進而促進內蒙古自治區新生兒疾病篩查工作的全面開展，在現有基礎上提高PKU和CH的覆蓋度和召回復查率。目前，除常規PKU和CH篩查，我區還開展甲狀腺功能減低癥及串聯質譜遺傳代謝病篩查，未來還應不斷向國內外先進地區學習，積極引進新思想、新技術，使我區新生兒疾病的篩查在再上新臺階。