丙戊酸鎂緩釋片對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者療效及血清IL-1β、TNF-α、GSH-PX、SOD水平的影響

張 恩，宋傳福，熊 偉，劉 偉，楊永春，朱 明

（蕪湖市第四人民醫(yī)院精神科，安徽 蕪湖 241002）

雙相情感障礙是一種形式多樣、高致殘性、發(fā)作反復(fù)的精神科常見(jiàn)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病在我國(guó)的終生發(fā)病率2.8%～6.5%[1]。其中躁狂發(fā)作主要以精力旺盛、興奮躁動(dòng)、睡眠障礙等為表現(xiàn)，且多數(shù)伴認(rèn)知損害，嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量，增加家庭負(fù)擔(dān)。目前臨床對(duì)該病首選藥物治療，丙戊酸鎂緩釋片是具有神經(jīng)保護(hù)性的心境穩(wěn)定劑，可改善情緒紊亂狀況、減輕精神障礙。相關(guān)臨床研究[2]表明丙戊酸鎂緩釋片在躁狂發(fā)作治療中起重要效果，但關(guān)于其對(duì)氧化應(yīng)激、炎癥的影響如何有待進(jìn)一步明確。近年來(lái)研究顯示：炎性損傷、氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞膜流動(dòng)、通透性均產(chǎn)生影響，可誘發(fā)細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而參與雙相情感障礙躁狂癥的發(fā)生與發(fā)展[3，4]?；诖?，本研究則探討丙戊酸鎂緩釋片對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者療效及血清白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factors-α，TNF-α）、胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平的影響，以進(jìn)一步明確丙戊酸鎂緩釋片的作用效果與相關(guān)機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017-10～2019-12我院收治的雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者98例為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各49例。對(duì)組男性29例，女性20例；年齡21～65歲，平均45.17±9.59歲；體質(zhì)指數(shù)18～29 kg/m2，平均 23.71±5.12kg/m2；病程 4mo～7a，平均2.92±0.81a。觀察組男性27例，女性22例；年齡19～64歲，平均44.98±9.82歲；體質(zhì)指數(shù)19～28 kg/m2，平均23.59±5.05kg/m2；病程7mo～6a，平均2.84±0.77a。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。本研究征得院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙相情感障礙躁狂發(fā)作符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（CCMD-3）》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者年齡>18歲且≤65歲；（3）貝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsdn Mania Rating Scale，BRMS）[6]評(píng)估≥22分；（4）遵醫(yī)囑按時(shí)、按量用藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過(guò)敏；（2）嚴(yán)重心、腦、肺等器質(zhì)性疾病；（3）伴其他精神疾病；（4）內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（5）伴惡性腫瘤；（6）酒精依賴、藥物濫用以及自殺行為者；（7）妊娠、哺乳期女性；（8）入組前6wk內(nèi)有抗精神病藥服用史。

1.3 治療方法

對(duì)照組：口服碳酸鋰片（上海新黃河制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31021756，規(guī)格：0.25g/片，批號(hào)：170801）治療，250 mg/d的初始量，7d后根據(jù)患者狀況將劑量加至1000～1250mg/d，一天分2次服用，均飯后服，避免刺激胃；治療過(guò)程定期檢測(cè)血鋰水平以合理調(diào)整藥物用量，避免鋰中毒。

觀察組：在碳酸鋰基礎(chǔ)上加服丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格：0.25g/片，批號(hào)：170725）治療，初始劑量500mg/d，一天分2次服用（早晚各1次）；7d后根據(jù)血藥濃度、癥狀逐漸加量至1000～1250mg/d（分2次服用）。兩組均以4wk為1療程，持續(xù)8wk治療。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：根據(jù)BRMS量表對(duì)躁狂狀況的評(píng)估結(jié)果，以（治療前BRMS量表得分-治療后得分）/治療前得分×100%為療效指數(shù)，療效指數(shù)>90%為臨床治愈，75%～90%為顯效，≥50%且<75%為有效，<50%為無(wú)效；（2）血清學(xué)水平。采集研究對(duì)象治療前及治療4wk與8wk的空腹肘靜脈血6mL，4℃下以3000r/min速率離心15min，10 cm離心半徑，分離血清，通過(guò)美國(guó)伯騰公司ELX800型多功能酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-1β、TNF-α水平（試劑供自深圳晶美生物工程公司）。另分別采用DTNB直接比色法、黃嘌呤氧化酶法測(cè)定GSH-Px、SOD表達(dá)，試劑供自美國(guó)Beckman Coulter公司；（3）不同時(shí)間點(diǎn)BRMS評(píng)分；（4）安全性：統(tǒng)計(jì)兩組頭暈、消化道反應(yīng)、嗜睡等不良反應(yīng)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，組間比較行t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組治療8wk總有效率為93.88%，較對(duì)照組的73.47%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 兩組療效比較（n,%）

2.2 兩組血清IL-1β、TNF-α、GSH-PX、SOD水平比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組血清IL-1β、TNF-α、GSH-PX、SOD水平的時(shí)點(diǎn)、組間、時(shí)點(diǎn)與組別的交互效應(yīng)顯著（P<0.01）。治療前，兩組IL-1β、TNF-α、GSH-PX、SOD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4wk、8wk，兩組IL-1β、TNF-α水平均降低，GSH-PX、SOD水平均提高，且觀察組IL-1β、TNF-α低于對(duì)照組，GSH-PX、SOD高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表2）。

2.3 兩組BRMS評(píng)分比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組BRMS評(píng)分的時(shí)點(diǎn)、組間、時(shí)點(diǎn)與組別的交互效應(yīng)顯著（P均<0.01）。治療前，兩組BRMS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4wk、8wk，兩組BRMS評(píng)分均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表3）。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

治療過(guò)程觀察組發(fā)生食欲減退1例、便秘1例、頭暈1例、消化道反應(yīng)3例、嗜睡1例、口干0例，合計(jì)7例（14.29%）；對(duì)照組依次發(fā)生1例、2例、0例、1例、1例、1例，合計(jì)6例（12.24%）。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.089，P=0.766>0.05）。

表2 兩組血清IL-1β、TNF-α、GSH-PX、SOD水平比較 ()

表2 兩組血清IL-1β、TNF-α、GSH-PX、SOD水平比較 ()

注：與治療前比較，＊P<0.05；與治療4wk比較，#P<0.05。下同。

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表3 兩組BRMS評(píng)分比較 (，分)

表3 兩組BRMS評(píng)分比較 (，分)

n組別對(duì)照組F組間F交互images/BZ_49_275_1751_434_1812.pngimages/BZ_49_434_1751_562_1812.pngimages/BZ_49_562_1751_842_1812.png659.551 49images/BZ_49_842_1751_1123_1812.pngimages/BZ_49_1123_1751_1403_1812.png13.3535.234images/BZ_49_275_1873_434_1934.pngt images/BZ_49_434_1873_562_1934.pngimages/BZ_49_562_1873_842_1934.png治療前29.54±7.49 0.108images/BZ_49_842_1873_1123_1934.png治療4wk 18.27±3.71*6.300images/BZ_49_1123_1873_1403_1934.png治療8wk 8.94±2.01*#9.907 F時(shí)點(diǎn)images/BZ_49_1403_1873_1683_1934.pngimages/BZ_49_1683_1873_1963_1934.png0.007

3 討論

雙相情感障礙躁狂發(fā)作可危害患者身心健康，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺亢進(jìn)、5-羥色胺阻滯等有關(guān)[8]。臨床對(duì)該病多采用心境穩(wěn)定劑、非典型康躁狂藥等單用或聯(lián)用治療。碳酸鋰是一種能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)去甲腎上腺素釋放、控制躁狂患者偏激行為的心境穩(wěn)定劑，被作為首選藥物。但其治療窗窄、鎮(zhèn)靜效果待提高；且有關(guān)研究[9]報(bào)道其治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作總有效率低于80%。另一方面，近年來(lái)受到社會(huì)環(huán)境、家庭壓力、個(gè)人負(fù)擔(dān)等影響，該病多呈現(xiàn)出反復(fù)發(fā)作、病情復(fù)雜特征，單一用藥對(duì)病情的控制效果不甚理想，故聯(lián)合用藥勢(shì)在必行。近期資料顯示，在碳酸鋰加用抗精神病藥物或心境穩(wěn)定劑，治療總有效率可提高至90%以上[10]。本研究則探討碳酸鋰用藥基礎(chǔ)上采用丙戊酸鎂緩釋片對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者療效及血清IL-1β、TNF-α、GSH-Px、SOD水平的影響。

炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是雙相情感障礙躁狂發(fā)作的重要參與因素，且與神經(jīng)遞質(zhì)分泌、心理應(yīng)激等關(guān)系密切[11]。如致炎因子可增加行為應(yīng)激；炎癥反應(yīng)可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)-神經(jīng)元，這也是患者多伴認(rèn)知損害的因素。本研究中IL-1β、TNF-α均為促炎性因子，以往臨床研究[12]報(bào)道IL-1β、TNF-α在雙相情感障礙躁狂者血清中表達(dá)升高明顯，說(shuō)明二者參與該病的生理過(guò)程。且資料顯示，治療后患者癥狀改善，炎性表達(dá)水平下降[13]。提示藥物治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的效果可能通過(guò)抑制炎癥來(lái)實(shí)現(xiàn)或提高。氧化應(yīng)激與認(rèn)知障礙、結(jié)構(gòu)性大腦變化等有關(guān)。資料顯示：氧化應(yīng)激損傷可損害大腦神經(jīng)可塑性[14]。雙相情感障礙躁狂者自身自由基清除功能降低，導(dǎo)致腦部關(guān)鍵區(qū)域產(chǎn)生累積氧化損害，造成相關(guān)行為與認(rèn)知癥狀。有關(guān)研究也表明：雙相情感障礙者的氧化應(yīng)激因子相比正常者差異顯著[15]。本次研究結(jié)果顯示，兩組血清IL-1β、TNF-α、GSHPX、SOD水平的時(shí)點(diǎn)、組間、時(shí)點(diǎn)與組別的交互效應(yīng)顯著；治療4wk、8wk，兩組IL-1β、TNF-α水平均降低，GSH-PX、SOD水平均提高，且觀察組IL-1β、TNF-α水平低于對(duì)照組，GSH-PX、SOD高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示丙戊酸鎂緩釋片應(yīng)用于雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者可明顯下調(diào)炎癥水平，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。這考慮與丙戊酸鎂緩釋片影響轉(zhuǎn)錄因子、誘導(dǎo)肝臟GSH-PX合成等有關(guān)，但具體機(jī)理有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)明確。

本研究還顯示：治療4wk、8wk，兩組BRMS評(píng)分均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療8周總有效率為93.88%，高于對(duì)照組（73.47%）。提示丙戊酸鎂緩釋片可提高雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的治療效果。分析為：丙戊酸鎂緩釋片可有效調(diào)節(jié)突觸前神經(jīng)元，抑制γ-氨基丁酸受體活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，達(dá)到抗躁狂目的；其還可影響蛋白激酶路徑，促神經(jīng)再生，改善認(rèn)知功能損害。相關(guān)研究也顯示：加用丙戊酸鎂緩釋片的治療組效果優(yōu)于單一用藥組。另一方面，療效的提升考慮也與抑制了炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激等有關(guān)。此外，本次觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)率（14.29%對(duì)比12.24%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明丙戊酸鎂緩釋片不會(huì)增加聯(lián)合用藥不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，丙戊酸鎂緩釋片可明顯調(diào)節(jié)炎癥與氧化應(yīng)激水平，提高雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全可靠，值得臨床應(yīng)用。本研究不足為缺乏遠(yuǎn)期隨訪、樣本量不大，今后將進(jìn)一步實(shí)施對(duì)該類患者長(zhǎng)期隨訪的大樣本研究。