低危妊娠滋養細胞腫瘤單藥化療耐藥相關因素的分析與預測

鎮瀾 鄭祥欽 宋建榕 蘇彥釗 陳玲思 陳宏

[摘要] 目的 研究低危妊滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）單藥化療耐藥的相關因素，建立風險預測模型，為臨床實踐提供參考。方法 回顧分析2010年1月—2019年11月收治于福建省婦幼保健院婦科的98例初治低危GTN患者的臨床資料。結果 經過計數資料的單因素分析，結果顯示，化療前血β-HCG值>5 000 U/L組、肺部轉移病灶數目≥5個組、FIGO/WHO評分為5～6分組、發病距前次妊娠時間≥7個月組耐藥率高，更生霉素組耐藥率低，均差異有統計學意義（P<0.05）;經過Logistic回歸分析，納入預報模型的因素為化療前血β-HCG值、化療藥物、年齡、發病距前次妊娠時間，該模型對訓練樣本的一致正確率為84.7%，該模型ROC曲線下面積為0.876，表明該預報模型預報能力良。結論 對于低危GTN單藥化療患者，化療前血β-HCG值、化療藥物、年齡、發病距前次妊娠時間情況是用于構建預測其耐藥風險模型的相對最優因素，由此構建的模型具有良好的擬合優度和實用性，可為臨床實踐提供參考。

[關鍵詞] 妊娠滋養細胞腫瘤; 單藥化療;耐藥;高危因素;保護因素

[中圖分類號] R5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0001-04

[Abstract] Objective To study the related factors of low-risk gestational trophoblastic neoplasia （GTN） single-agent chemotherapy resistance， establish a risk prediction model， and provide reference for clinical practice. Methods A retrospective analysis of the clinical data of 98 newly-treated low-risk GTN patients admitted to the Department of Gynecology of Fujian Maternity and Child Health Hospital from January 2010 to November 2019. Results After univariate analysis of enumeration data， the results showed that the pre-chemotherapy blood β-HCG value>5 000 U/L group， the number of lung metastatic lesions ≥5 group， FIGO/WHO score 5-6 group， disease drug resistance rate was high in the group ≥7 months from the previous pregnancy， and the drug resistance rate in the dactinomycin group was low， and the difference was statistically significant （P<0.05）; after Logistic regression analysis， the factor included in the prediction model was blood before chemotherapy β-HCG value， chemotherapeutics， age， and time from previous pregnancy onset. The consistent accuracy rate of this model for training samples was 84.7%， and the area under the ROC curve of this model was 0.876， indicating that this forecasting model had good forecasting ability. Conclusion For low-risk GTN single-agent chemotherapy patients， the blood β-HCG value before chemotherapy， chemotherapy drugs， age， and time from onset to the previous pregnancy are the relatively optimal factors for constructing a model for predicting the risk of drug resistance. The model has good goodness of fit and practicality， which can provide reference for clinical practice.

[Key words] Gestational trophoblastic tumor; Single-agent chemotherapy; Drug resistance; High-risk factors; Protective factors

GTN 是一組來源于胎盤滋養細胞的腫瘤，包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養細胞腫瘤 （ placentalsite trophoblastic tumor，PSTT） 和上皮樣滋養細胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）。PSTT 和 ETT 極為罕見，在臨床上，由于侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌在臨床表現、診斷和處理原則等方面基本相同，故將兩者合稱為妊娠滋養細胞腫瘤。GTN可繼發于葡萄胎妊娠、流產、足月妊娠或異位妊娠。FIGO/WHO制定了GTN的臨床分期，并建議預后評分≤6分的Ⅰ～Ⅲ期的低危患者予單藥化療。臨床上常使用的一線化療藥物有氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（ methotrexate，MTX） 、放線菌素 D（actinomycin D，Act-D）（國產放線菌素D為更生霉素）等。

雖然幾乎所有低危GTN患者可通過化療完全治愈[1-2]，但是低危GTN患者首次單藥化療時有9%～33%會產生耐藥或者對化療方案不耐受[3]。雖然低危GTN單藥化療耐藥后予更改，化療方案絕大部分仍然有效，但會給患者帶來更多的藥物不良反應、影響將來生育、增加住院費用、延長住院時間等。許多文獻表明低危GTN單藥化療耐藥的大多數因素跟FIGO/WHO預后評分系統（2000年）里的評分因素有關，但是具體到各個因素，不同文獻有不同的結論，如絕大數文獻表明化療前血β-HCG水平會影響單藥化療是否耐藥，但化療前血β-HCG大于多少時會影響耐藥性，許多文獻有不同的分界點;再則，有的文獻認為[4-6]，絨毛膜癌、非葡萄胎妊娠、FIGO/WHO預后評分5～6分容易導致單藥化療耐藥，而有的文獻則不認為前述因素全部容易導致耐藥。因此，該研究回顧分析了2010年1月—2019年11月收治于福建省婦幼保健院婦科的98例低危GTN單藥化療患者，找出耐藥因素，為臨床用藥提供參考。現報道如下。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

回顧分析收治于福建省婦幼保健院婦科的低危GTN初治患者98例的臨床資料，已經患者及其家屬同意，且經醫院倫理委員會批準。這些初治患者FIGO/WHO預后評分≤6分、接受單藥方案化療、無嚴重內外科疾病。患者初診時均行詳細的婦科檢查、測血β-HCG值、胸部正側位片、盆腔彩色多普勒超聲、胸腹部和顱腦CT檢查，評估病灶大小、有無轉移灶等。超聲測量子宮及盆腔病灶有無及大小，婦科檢查病灶大小直接由查體獲得，胸片或CT測量遠處轉移灶。

1.2? 化療耐藥的標準

經連續2個療程化療后，血清β-HCG未呈對數下降或呈平臺狀甚至上升，或影像學檢查提示腫瘤病灶不縮小甚至增大或出現新的病灶[3]。

1.3? 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據。計數資料采用頻數與百分比（%）表示，用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行單因素分析，用Logistic回歸進行多因素分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 一般資料

98例患者的年齡16～49歲，平均年齡（29.6±7.2）歲。35例耐藥患者，之后更改化療方案治療，耐藥率為35.7%。化療敏感和耐藥患者的平均年齡分別為（29.8±7.9）歲、（29.6±6.0）歲。

2.2? 單因素分析

資料中選擇的13個因素經過分類后均為計數資料。經過分析，結果顯示，其中化療前β-HCG值>5 000 U/L、肺部轉移病灶數目≥5個、FIGO/WHO評分為5～6分、距前次妊娠時間≥7個月組耐藥率高，更生霉素化療耐藥率低，均差異有統計學意義（P<0.05）;而不同的病理類型、是否有卵巢黃素化囊腫、黃素化囊腫最大徑>2 cm、解剖學分期是否為Ⅲ期、年齡>30歲、最大腫瘤大小>4 cm、前次妊娠類型、是否發生雙肺轉移對單藥化療耐藥率的影響均差異無統計學意義（P>0.05）。單因素分析中，雖然年齡>30歲組耐藥率與年齡≤30歲組耐藥率差異無統計學意義（P=0.065），但是其P值接近0.05。見表1。

2.3? 多因素分析

把經過單因素分析后差異有統計學意義的5個因素以及年齡因素用Logistic回歸進行分析，篩選出對低危GTN單藥化療耐藥有影響的因素，結果顯示血漿β-HCG>5 000 U/L、距前次妊娠時間≥7個月是低危GTN單藥化療耐藥的高危因素（OR=14.242、25.338）;而年齡>30歲和更生霉素化療是低危GTN單藥化療耐藥的低危因素[OR=0.229、57.193（5-氟尿嘧啶：更生霉素）、57.559（甲氨蝶呤：更生霉素）]。見表2。

2.4? Logistic回歸方程

最終得到的Logistic回歸方程為：In[p/（1-p）]= -5.644+2.656X1+4.046X4（1） +4.053X4（2）-1.473X8+3.232X11。該模型對訓練樣本預測的一致百分率為84.7%，Hosmer-Lemeshow檢驗（P=0.524），見表3;該預報模型的ROC曲線下面積為0.876（P<0.001）。可認為該模型擬合優度良好，見表4。

3? 討論

雖然幾乎所有低危GTN患者可通過化療完全治愈[1-2]，但是低危GTN患者首次單藥化療時有9%～33%會產生耐藥或者對化療方案不耐受[3]，這種情況仍給患者增加許多身體上的痛苦和帶來經濟負擔。既往文獻結果表明， 距前次妊娠時間、FIGO/WHO評分、化療藥物（方案）、前次妊娠類型、病理類型、化療前血β-HCG值、發病年齡、轉移病灶數目、解剖學分期、最大腫瘤大小影響低危GTN單藥化療耐藥，但具體到其中的某種影響因素，這些文獻之間也有不同的結論，也就是說其中某一篇文獻認為某種因素為低危GTN單藥化療耐藥影響因素，但有其他篇文獻認為該因素沒有影響，并且不同的文獻對于某種因素中不同組的劃分標準常常不一樣[4-6，8-11]。同樣，也未見文獻報道卵巢黃素化囊腫是否為低危GTN單藥化療的影響因素。因此該研究將可能影響耐藥的因素納入了研究，這些因素分別為年齡、FIGO/WHO評分、化療前血β-HCG值、病理類型、解剖學分期、最大腫瘤大小、是否雙肺轉移、肺部轉移病灶數目、化療藥物、是否有卵巢黃素化囊腫、卵巢黃素化囊腫最大徑、距前次妊娠時間、前次妊娠類型。

在該研究的單因素分析中，對于同一因素中的不同分組，只是列出差異有統計學意義或者P值最接近0.05的分組。將血β-HCG值這個因素分成>5 000 U/L組和≤5 000? U/L 組，以及>1 000 U/L組 和≤1 000 U/ 組（這部分資料統計結果未記錄上述表格中），并分別進行單因素分析，結果顯示，兩組的P值（P=0.001、0.241）。將肺部轉移病灶數目這個因素分為≥3個組和<3個組，≥4個組和<4個組（前兩部分資料統計結果未記錄上述表格中），≥5個組和<5個組，統計結果顯示P值（P=0.222、0.135、0.024）。將發病距前次妊娠時間分為≥4個月組與<4個月組、≥7個月組與<7個月組，統計結果顯示P值（P=0.670、0.003）。經過各自單因素分析，化療前β-HCG值>5 000 U/L組、肺部轉移病灶數目≥5個組、FIGO/WHO評分為5～6分組、發病距前次妊娠時間≥7個月組的單藥化療耐藥率均高于對應組（P<0.05）。將年齡這個因素分為≤25歲組和>25歲組、年齡≤30歲組和>30歲組，年齡≤35歲組和>35歲組，年齡<40歲組和≥40歲組，經過各自單因素分析后，差異無統計學意義（P=0.089、0.065、0.441、1.000）（除了≤30歲組和>30歲組，其他組統計結果未在上述表格列出）。雖然≤30歲組和>30歲組耐藥率差異無統計學意義，但是其P=0.065，接近0.05，故后續仍把它放入多因素分析。

然后將單因素分析差異有統計學意義的因素：化療前血β-HCG值、肺部轉移病灶數目、化療方案、發病距前次妊娠時間、FIGO/WHO評分以及P值接近0.05的年齡因素納入Logistic回歸分析，結果顯示化療前血β-HCG值>5 000 U/L為低危GTN單藥化療耐藥的高危因素（OR=14.242），高于國外學者[12]的研究OR值（≥105 U/L血β-HCG組：<105 U/L血β-HCG組，OR=5.86，95%CI：1.07～32.02），也高于Anna E等[13]研究得出的OR值（103～104 U/L血β-HCG組：<103 U/L血β-HCG組，OR=2.09，95%CI：1.17～3.74;104～105 U/L血β-HCG組：<103U/L血β-HCG組，OR=2.85 ，95%CI：1.54～5.26）。發病距前次妊娠≥7個月也為低危GTN單藥化療耐藥的高危因素（OR=25.338），高于國外學者[12]研究得出的OR值（≥4月組：<4月組，OR=3.30，95%CI：1.08～10.02）。年齡>30歲是低危GTN單藥化療耐藥的保護因素（OR=0.229），雖然有文獻[9]報道低危GTN單藥化療的不耐藥組的年齡大于耐藥組，但未見相關文獻算出其OR值。5氟尿嘧啶和甲氨蝶呤化療相比更生霉素更容易耐藥（OR=57.193、57.559），高于國外學者[12]研究得出的OR值（放線菌素D組：MTX組，OR=0.71，95%CI：0.35～1.57），雖然其研究得出的OR值差異無統計學意義（P>0.05），但少見其他文章算出單藥化療耐藥時不同藥物對比的OR值，故仍列出Mousavi AS等研究得出的OR值。未見其他文章報道單藥化療耐藥時放線菌素D：5氟尿嘧啶的OR值。從前述結果可以看出來，如果按上述分組，甲氨蝶呤發生單藥化療耐藥的風險最高。在臨床上如果發現低危GTN患者存在前述耐藥因素時，單藥化療時臨床醫生應該保持警惕性。

雖然有的文獻報道絨毛癌、前次妊娠為流產、FIGO/WHO評分5～6分、肺部轉移病灶數目、解剖學分期、最大腫瘤大小的低危GTN單藥化療時容易耐藥，但是根據該院資料分析結果顯示這些因素不為耐藥的高危因素，這些因素是否耐藥可能需要多中心、大樣本進一步研究。同時該研究結果也顯示卵巢黃素化囊腫是否存在以及黃素化囊腫不同大小、雙肺轉移不影響低危GTN單藥化療耐藥。

該次研究進一步得到了Logistic回歸方程為：In[p/（1-p）]=-5.644+2.656X1+4.046X4（1）+4.053X4（2）-1.473X8+3.232X11。該模型對訓練樣本預測的一致百分率為84.7%，該預報模型的ROC曲線下面積為0.876，故可認為該模型擬合優度良好，故可認為化療前血β-HCG值（X1）、化療藥物（X4）、年齡（X8）、距前次妊娠時間（X11）為預測低危GTN是否存在單藥化療耐藥的相對最優因素。

綜上所述，化療前血β-HCG值>5 000 U/L、距前次妊娠時間≥7個月的低危GTN單藥化療容易耐藥，而發病年齡>30歲和用更生霉素化療的低危GTN單藥化療患者不易出現耐藥，利用上述的預報概率模型可以大致預測出具體低危GTN患者單藥化療耐藥概率，該預報概率模型的ROC曲線下面積達到0.876，預報準確性良。除了前述4個因素為低危GTN單藥化療耐藥的相關因素外，該次所闡述其他因素是否為耐藥的相關因素，還需要大樣本、多中心進一步研究。

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（收稿日期：2020-07-11）