支氣管動脈化療栓塞聯合放射性I¹²⁵粒子局部植入治療對中晚期肺鱗癌腫瘤標志物和T細胞亞群的影響評價研究

賀赟賢 趙年貴 李可聰

[摘要] 目的 討論支氣管動脈化療栓塞聯合放射性I125粒子局部植入治療對于中晚期肺鱗癌腫瘤標志物以及T細胞亞群的影響。方法 回顧分析2016年1月—2019年12月78例中晚期肺鱗癌患者，其中接受支氣管動脈化療栓塞治療為對照組，接受支氣管動脈化療栓塞治療聯合放射性粒子局部植入治療為觀察組，對比兩組療效及治療前后腫瘤標志物和T細胞亞群的變化。結果 治療有效中，觀察組效果優于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.571，P<0.05）;治療有效中，觀察組治療后CYFRA21-1（3.05±0.96）ng/mL，CEA（5.94±1.57）ng/mL，SCC（1.36±0.19）ng/mL，兩組腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA、SCC較治療前均明顯下降， 差異有統計學意義（t=12.367、8.646、8.310，P<0.05）;治療無效中，腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA、SCC較治療前均明顯升高， 兩組之間差異無統計學意義（t=0.028、0.049、0.073，P>0.05）。治療有效中，觀察組治療后NK細胞（16.28±2.46）%，CD4+（39.84±4.80）%，CD8+ （31.42±3.61）%，CD4+/CD8+（1.26±0.41）%，觀察組治療后兩組T細胞亞群水平較前治療前均出現明顯改善（P<0.05）： 觀察組T細胞亞群水平好于對照組（t=4.966、4.651、4.352、4.285，P<0.001）。治療無效中，治療后兩組T細胞亞群水平均好于治療前，但仍未達到正常水平，兩組之間差異無統計學意義（t=0.164、0.563、0.000、0.000，P>0.05）。結論 對中晚期肺鱗癌給予支氣管動脈化療栓塞聯合放射性粒子局部植入治療效果優于單獨接受支氣管動脈化療栓塞治療，聯合治療可有效發揮出兩種治療方法的優勢，進一步降低腫瘤標志物的水平，并提高T細胞水平，緩解腫瘤惡化速度，提高臨床療效，可推廣應用。腫瘤標志物和T亞群細胞水平可作為臨床療效判斷指標。

[關鍵詞] 中晚期肺鱗癌;支氣管動脈化療栓塞;放射性I125粒子局部植入;腫瘤標志物;T細胞亞群

[中圖分類號] R5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0015-05

[Abstract] Objective To discuss the effects of bronchial arterial chemoembolization combined with local implantation of radioactive I125 seeds on tumor markers and T cell subsets in advanced lung squamous cell carcinoma. Methods A retrospective analysis of 78 patients with advanced lung squamous cell carcinoma from January 2016 to December 2019， of which received bronchial artery chemoembolization treatment as the control group， and received bronchial artery chemoembolization treatment combined with radioactive seed local implantation as the observation group. The efficacy of the two groups and the changes of tumor markers and T cell subsets before and after treatment were compared. Results The treatment was effective， the observation group was better than the control group， the difference was statistically significant （χ2=5.571，P<0.05）; the treatment was effective， the observation group CYFRA21-1 （3.05±0.96） ng/mL， CEA （5.94±1.57）ng/mL， SCC （1.36±0.19） ng/mL after treatment， the tumor markers CYFRA21-1， CEA， and SCC of the two groups were significantly decreased compared with before treatment，the difference between the two groups was statistically significant （t=12.367，8.646，8.310，P<0.05）; in the treatment failure， the tumor markers CYFRA21-1， CEA， SCC were significantly higher than before treatment，there was no statistical significance difference between the two groups（t=0.028，0.049，0.073，P>0.05）. The treatment was effective. After treatment in the observation group， NK cells （16.28±2.46）%， CD4+ （39.84±4.80）%， CD8+ （31.42±3.61）%， CD4+/CD8+ （1.26±0.41）%， two groups of T cell subsets after treatment was significantly improved compared with that before the treatment （t=8.524，11.372，6.534，8.920，P<0.001）： the level of T cell subsets in the observation group was better than that of the control group （P<0.05）. In the treatment failure， the levels of T cell subsets in the two groups after treatment were better than those before treatment， but they still did not reach the normal level. There was no statistical significance between the two groups（t=0.164，0.563，0.000，0.000，P>0.05）. Conclusion Bronchial arterial chemoembolization combined with local implantation of radioactive seeds for middle-advanced lung squamous cell carcinoma is better than bronchial arterial chemoembolization alone. The combined treatment can effectively exert the advantages of the two treatment methods and further reduce the tumor markers. It can increase the level of T cells， alleviate the rate of tumor deterioration， improve the clinical efficacy， and can be popularized and applied. Tumor markers and T subgroup cell levels can be used as indicators for clinical efficacy judgment.

[Key words] Advanced lung squamous cell carcinoma; Bronchial artery chemoembolization; Local implantation of radioactive I125 particles; Tumor markers; T cell subsets

在諸多惡性腫瘤疾病中，肺癌較為常見，致死率高，嚴重威脅患者生存質量和生命安全。肺鱗癌是非小細胞肺癌，由于纖毛喪失、基底細胞鱗狀化生等因素導致患者發病。由于早期診斷難度高，很難在早期檢出，患者確診時多為中晚期，尤其是晚期肺鱗癌患者，5年生存率低，嚴重影響患者身心健康。目前對于中晚期肺癌患者傳統的治療方法有化療、放療、分子靶向治療及免疫治療，隨著介入治療的發展，局部姑息性治療應用于肺癌治療也取得不錯的療效，提高了患者的生活質量、延長了患者生存期。該院于2007年開始開展放射性I125粒子植入治療中晚期肺癌[1]，于2016年開始開展支氣管動脈化療栓塞治療中晚期肺癌[2]，均取得較好的療效?，F對該院2016年1月—2019年12月期間接受上述治療78例患者進行回顧性分析，報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

該收治的78例患者經組織病理學確診肺鱗癌，臨床分期屬于中晚期，不含肺外轉移;患者無法耐受外科手術或拒絕接受外科手術。單純接受支氣管動脈化療栓塞治療39例（對照組），男/女=27/12;年齡（69.52±4.23）歲;其中ⅢA期12例、ⅢB期17例、IV期10例;周圍型10例、中央型29例;合并慢性阻塞性肺病 13例、高血壓6例、糖尿病5例、冠心病7例。同時接受支氣管動脈化療栓塞聯合放射性I125粒子植入治療39例（觀察組），男/女=26/13;年齡（70.20±4.09）歲;其中ⅢA期12例、ⅢB期18例、IV期9例;周圍型12例、中央型27例;合并慢性阻塞性肺病12例、高血壓7例、糖尿病8例，冠心病6例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。治療前及治療后3個月兩組均行腫瘤標志物細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌抗原（SCC）及T細胞亞群檢測;根據術前、術后1月、術后3個月行胸部CT檢查，胸部CT檢查結果進行療效評估：對照組：有效20例，無效19例;觀察組：有效30例，無效9例。 該文經醫院倫理委員會允許，患者對研究內容知情，自愿參與。

1.2? 方法

1.2.1? 支氣管動脈化療栓塞治療操作方法? 術前行胸部CTA檢查確定腫瘤大小以及血供情況。在DSA引導下采用Seldginger技術經股動脈穿刺插入5 F Cobra導管，選擇性插入肺癌供血的支氣管動脈內。若未發現支氣管動脈或支氣管動脈供血甚少時，需插管同側內乳動脈及上位肋間動脈造影，看是否有異位供血。對照組單獨給予支氣管動脈化療栓塞治療，經股動脈穿刺，留置5F導管鞘，使用導絲穿過導管，對支氣管動脈進行插管，使用動脈造影檢查，查看腫瘤供血情況，避開食管、脊髓等動脈，找到供應腫瘤的動脈[3]。經過支氣管動脈注入化療藥物，對供血動脈置入3F微管，緩慢注射鹽酸吉西他濱（國藥準字H20113286;規格：1.2～2.0 g），并混合順鉑（國藥準字H53021740;規格：60～80 mg），混合后經過微球顆粒栓塞[4]。 7 d為1個療程。

1.2.2? 放射性I125粒子植入術操作方法? 放射性I125粒子植入于支氣管動脈化療栓塞治療3 d后進行。術前先在粒子計劃系統輸入患者資料及胸部CT影像信息，模擬計算出需植入的I125粒子數及分布圖（3D-TPS系統）。隨后在CT實時引導下，確定進針位置以及深度[5]。對患者進針位置常規消毒鋪巾，局麻后叮囑患者屏氣，從CT影像中觀察，確定穿刺位置準確后，插入腫瘤病灶。按照0.5 cm間距植入放射性I125粒子。完成后，將穿刺針拔除，并消毒包扎穿刺點。操作人員外穿防護鉛衣進行防護。

1.3? 觀察指標

兩組均隨訪3個月，分別于治療前、治療后3個月，檢測外周血CYFRA21-1、CEA、SCC及T細胞亞群水平。

1.4? 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計量資料用（x±s）表示，組間比較用 t 檢驗;計數資料采用頻數與百分比（%）表示，組間比較用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 治療3個月后療效

根據胸部CT結果評估對照組有效20例，有效率51.28%（20/39），觀察組有效30例，有效率76.92%（30/39），差異有統計學意義（χ2=5.571，P<0.05）。

2.2? 治療有效兩組患者治療3個月后腫瘤標志物水平

對各組腫瘤標志物在治療前后比較， 治療后腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA、SCC在對照組及觀察組中較前治療前均明顯下降。通過對治療有效的對照組及觀察組兩組CYFRA21-1、SCC、CEA腫瘤標志物比較分析，發現觀察組的腫瘤標志物下降更明顯，差異有統計學意義（t=12.367、8.646、8.310，P<0.05）。見表1。

2.3? 治療無效兩組患者治療前后腫瘤標志物水平

治療后腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA 、SCC在對照組及觀察組中較前治療前均明顯升高;治療后腫瘤標志物CYFRA21-1、SCC、CEA在對照組及觀察組兩組間比較差異無統計學意義（t=0.028、0.049、0.073，P>0.05）。 見表2。

2.4? 治療有效兩組患者治療3個月后T細胞亞群水平

治療后兩組NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯升高，觀察組較對照組升高更明顯，差異有統計學意義（t=4.966、4.651、4.285，P<0.05），而CD8+水平較治療前均明顯下降，觀察組較對照組下降更明顯，均差異有統計學意義（t=4.352，P<0.05）。見表3。

2.5? 治療無效兩組患者治療3個月后T細胞亞群水平

治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯下降，但兩組之間差異無統計學意義（t=0.164、0.563、0.000、0.000，P>0.05）;而NK細胞、CD8+水平在治療前后及兩組間均差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3? 討論

大部分患者確診時處于中晚期，由于錯過早期最佳治療時機，臨床治療主要給予化療、放療、靶向、免疫治療、局部介入等綜合性治療。肺鱗癌化療、放療效果差，靶向及免疫治療對患者要求較高，且存在骨髓抑制、放射性肺炎、放射性皮炎及免疫相關性肺炎等不良反應影響治療[6-7]。在臨床治療中，提高肺鱗癌患者療效、生活質量，減少治療相關并發癥是治療的關鍵目標。隨著經血管及經皮介入技術的發展，應用于肺癌的局部介入姑息治療的越來越多，并取的滿意的效果，與孫菲等[8]的研究結果一致。

余龍伍等[9]在研究中指出，支氣管動脈化療栓塞治療，經過支氣管動脈將化療藥物傳遞至局部的腫瘤組織，栓塞腫瘤供血動脈，對腫瘤細胞生長起到抑制的作用。支氣管動脈化療栓塞通過動脈導管注入化療藥物，不需要經過血液稀釋和肝臟代謝，可以直接作用于病灶，將化療藥物濃度提高至2～9倍，充分發揮出化療藥物的作用，減少藥物的不良反應[10]。栓塞腫瘤供血血管后致供血血管閉塞，腫瘤因缺血發生壞死。二者聯合可進一步提高療效;所以支氣管動脈化療栓塞治療在臨床應用效果顯著，有效率56.26%[11]。和該研究療效51.28%一致。

近年來放射性I125粒子治療也逐漸廣泛應用于腫瘤患者治療中，由于放射性I125粒子半衰期相對較長，植入腫瘤組織內，能夠長期持續性發射γ射線，對腫瘤細胞殺傷，達到良好的治療效果。通過生物效應，對腫瘤細胞損傷，讓腫瘤細胞的繁殖能力完全喪失，加速腫瘤細胞的死亡，達到良好的治療效果。有研究提出[12]，放射性粒子植入治療中晚期非小細胞肺癌患者，顯著延長患者生存期。該研究通過經支氣管動脈化療栓塞治療基礎上再植入放射性I125粒子治療有效率71.43%，明顯優于經支氣管動脈化療栓塞治療有效率51.42%。

療效的評估除影像學檢查外，動態監測腫瘤標志物水平可作為輔助隨訪手段。因腫瘤標志物檢查價廉、無創、方便而廣泛應用臨床。CEA為廣譜腫瘤標志物，在各類腫瘤檢查中廣泛應用，判斷腫瘤療效、評估腫瘤轉移時有重要參考作用，也可作為肺癌治療預后效果的重要評估指標[13]。CYFRA21-1是近年來發現的肺鱗癌TM，屬于上皮細胞骨架的構成部分，在肺癌細胞中CYFRA21-1含量高，可作為肺鱗癌腫瘤標記物，患者治療有效后CYFRA21-1水平呈現逐漸下降趨勢[14]。SCC屬于腫瘤抗原TA-4，具有較高特異性，可作為診斷價值的判斷依據[15]。該文研究發現，治療有效后CYFRA21-1、CEA、SCC水平明顯下降，而治療無效則升高明顯，進一步支持CYFRA21-1、CEA、SCC可做了療效監測的指標[16]，在倪然等[16]的研究中也提到了這一點。在治療有效患者中，觀察組治療后CYFRA21-1（3.05±0.96）ng/mL，CEA（5.94±1.57）ng/mL，SCC（1.36±0.19）ng/mL，兩組腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA、SCC較治療前均明顯下降（P<0.05），觀察組腫瘤活性較對照組更低、腫瘤控制更好，進一步支持經支氣管動脈化療栓塞治療基礎上再植入放射性I125粒子治療療效優于單純接受經支氣管動脈化療栓塞治療。在趙松林等[17]研究中，非小細胞肺癌患者組化療后CYFRA21-1、CEA、SCC均顯著降低，和該研究結果一致。這可能與經動脈栓塞化療后患者腫瘤細胞內化療藥濃度高，破壞了腫瘤細胞，腫瘤滋養血管被堵塞，腫瘤內環境遭到破壞，腫瘤細胞遭到進一步破壞，植入放射性粒子后，放射性粒子持續發出低劑量γ射線破壞了各期腫瘤細胞腫瘤DNA合成，同時誘導腫瘤細胞加速凋亡。這3種作用一起起到協同作用，從而提高了臨床療效[18]。

惡性腫瘤患者的病情進展和患者免疫力有著直接影響，患者免疫力低，導致機體抗腫瘤免疫、腫瘤免疫抑制、免疫逃逸三者間失衡，腫瘤細胞加速擴增。甄強[19]在研究中指出，提高人體免疫功能，對于抵抗惡性腫瘤有重要作用。人體抵抗腫瘤細胞的主要功能細胞在于T淋巴細胞，隨著病情進展，免疫抑制狀態增強，CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低，CD8+明顯升高[21]。NK細胞是人體內的自然殺傷細胞，能夠對腫瘤細胞起到直接殺傷的作用，當NK細胞水平降低，提示人體抵抗腫瘤細胞能力下降。該研究顯示，治療有效患者中，治療后NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均明顯升高，觀察組升高更明顯;而治療后CD8+較治療前明顯下降，觀察組下降更明顯，提示治療有效后腫瘤對機體免疫水平抑制減弱及機體免疫機能恢復。進一步支持經支氣管動脈化療栓塞治療基礎上再植入放射性I125粒子治療療效優于單純接受經支氣管動脈化療栓塞治療。治療無效患者中，治療后NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯下降，但對照組與觀察組之間差異無統計學意義，而治療后CD8+較治療前變化不明顯，提示治療無效者其機體免疫抑制加重。這可能與化療藥物的抑制作用、合并感染及腫瘤進展對機體免疫抑制有關。該研究提示兩種治療方法，可能通過直接作用于腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞對機體的免疫抑制作用而發揮療效。