產前診斷胎兒骨骼畸形FGFR3合并FLNB基因突變1例及文獻學習

商梅嬌 汪燕

[摘要] 目的 分析胎兒軟骨發育不全的超聲、放射線表現及基因檢測，提高胎兒軟骨發育不全的產前診斷，研究基因-表型關系，為臨床遺傳咨詢提供指導。方法 分析該院2018年收治的1例胎兒骨骼發育異常的病例，同時進行相關文獻學習。結果 ①超聲提示胎兒BPD及HC大于相應孕周2SD，FL及HL均小于相應孕周4SD以上，前額飽滿，羊水過多。②胎兒染色體正常，胎兒全外顯子基因檢出 FGFR3 基因致病性突變及FLNB 基因雜合變異。③引產胎兒放射線檢查提示前額飽滿、頭顱較大、四肢短小、胸廓狹窄。結論 通過超聲檢查、放射線檢查、染色體及全外顯子測序，診斷1例ACH病例，檢出FLNB基因新發位點突變，不排除為AO1的發病位點，為骨骼發育不良的基因譜提供借鑒，為臨床遺傳咨詢提供指導。

[關鍵詞] 產前診斷;軟骨發育不全;成骨不全癥I型;FGFR3基因;FLNB基因

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0043-03

[Abstract] Objective To analyze the ultrasound， radiographic and genetic testing of fetal achondroplasia， improve the prenatal diagnosis of fetal achondroplasia， study the gene-phenotype relationship， and provide guidance for clinical genetic counseling. Methods To analyze a case of fetal skeletal dysplasia admitted to the hospital in 2018， and conduct related literature study. Results 1.Ultrasound showed that the fetus's BPD and HC were greater than 2SD of the corresponding gestational week， FL and HL were both less than 4SD of the corresponding gestational week， the forehead was full， and the amniotic fluid was excessive. 2.The chromosomes of the fetus are normal， and pathogenic mutations in the FGFR3 gene and heterozygous mutations in the FLNB gene are detected in the fetal entire exon genes. 3. Radiographic examination of the induced fetus showed a full forehead， a large head， short limbs， and a narrow thorax. Conclusion The study diagnosed an ACH case through ultrasound， radiography， chromosome and whole-exome sequencing， and detected a new mutation in the FLNB gene， which is not excluded as the onset of AO1， which is a gene for skeletal dysplasia spectrum provides reference and guidance for clinical genetic counseling.

[Key words] Prenatal diagnosis; Achondroplasia; Osteogenesis Imperfecta type I; FGFR3 gene; FLNB gene

超聲檢查是檢測胎兒骨骼異常的主要手段，不同骨骼畸形疾病超聲下骨骼異常表現互相重疊，有些骨骼畸形單純通過超聲檢查難以鑒別診斷，基因診斷是某些骨骼畸形疾病診斷的最佳標準。軟骨發育不全（ACH，achondroplasia）是最常見的遺傳性侏儒癥，為常染色體顯性遺傳骨骼疾病，由于纖維細胞生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）缺陷引起，FGFR3基因位于染色體4p16.3，其不同結構功能區域的基因突變可引起不同的骨骼發育不良性疾病。骨發育不全癥（atelosteogenesis，AO ）I型，為常染色體顯性遺傳疾病，主要累及骨骼關節系統，與FLNB基因（filamin B，beta）的突變相關，FLNB基因位于染色體3p14.3，編碼B細絲蛋白（FILAMIN， BETA），是一種肌動蛋白結合蛋白，與多種受體和細胞內蛋白相互作用，調節細胞骨架依賴細胞的增殖、分化和遷移。該文分析該院2018年3月收治的1例產前超聲診斷骨骼畸形胎兒，通過基因檢測檢出胎兒為ACH，不排除合并AO1，通過文獻學習，研究基因-表型關系，為臨床遺傳咨詢提供指導。

1? 資料與方法

1.1? 資料來源

廈門大學附屬第一醫院2018年3月收治1例胎兒骨骼發育異常病例。

1.2? 方法

1.2.1? 產前超聲? 常規早孕期超聲、NT超聲，胎兒排畸超聲，30～32周胎兒評估超聲。常規測量胎兒雙頂徑、頭圍、股骨長、肱骨長、腹圍、羊水胎盤情況。

1.2.2? 胎兒染色體檢測及全外顯子組測序? 采用全基因組低深度測序技術（CNV-seq）檢測胎兒心臟血23對染色體的非整倍體及0.1 Mb以上片段缺失或重復。采用全外顯子組基因檢測檢測2萬多個基因，包括基因編碼區單核苷酸位點變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突變類型，檢出致病性變異，進一步采用一代測序進行驗證。

1.2.3? 骨骼系統放射學檢查? 引產胎兒進行骨骼X線全身正側位拍片，測量四肢長骨長度，分析長骨形態、胸廓輪廓、顱骨的改變。

2? 結果

2.1? 超聲檢查結果

孕婦27歲，身高163 cm，丈夫38歲，身高170 cm，G4P1，自然受孕，早孕期超聲孕周相符。13周超聲提示雙頂徑（BPD，biparietal diameter）大于2個標準差（SD，standard deviation），股骨長（FL ，femur length）大于2 SD，NF 0.33 cm。21周超聲提示胎兒各徑線與孕周相符，羊水量正常。31周超聲提示胎兒BPD及頭圍（HC，head circumference）大于相應孕周2 SD，FL小于相應孕周3SD，肱骨長（HL，humerus length）小于相應孕周4 SD，羊水指數（AFI，amniotic fluid index）29.2 cm。32周超聲提示BPD及HC于相應孕周2 SD，FL及HL均小于相應孕周4 SD以上，前額飽滿，AFI 37.7 cm。

2.2? 胎兒染色體及全外顯子基因

孕婦及家屬開具證明后，于32周行引產術，同時留取心臟血送查染色體及基因。胎兒全外顯子基因：①檢出 FGFR3 基因c.G1138A：p.G380R 雜合變異，并采用一代測序驗證，根據ACMG遺傳變異分類標準和指南，為致病性基因;②檢出 FLNB 基因 c.T380A：p.V127E 雜合變異，為意義不明確的變異。胎兒染色體結果：seq[GRCh37]（1-22）×2，（XN）×1。

2.3? 放射線檢查

引產胎兒性別為女性，外觀頭顱飽滿，四肢短小，全身放射線檢查及測量結果見，分析胸廓形態，見圖1。

3? 討論

3.1? FGFR3基因及骨骼發育異常

FGFR3，是一種表達于軟骨細胞表面的酪氨酸激酶受體，位于染色體4p16.3，可引起骨骼發育不良性疾病，如軟骨發育低下（Hypochondroplasia，HCH）、軟骨發育不全（ACH，achondroplasia）、致死性骨發育不良（thanatophoric dysplasia，TD）[1]。

軟骨發育低下（HCH）是一種常見的常染色體顯性遺傳骨骼畸形，表現為短肢體侏儒，腰椎前凸，腰椎椎弓根間距縮小，表型與ACH有點相似，不過比ACH更輕微，與FGFR3基因外顯子13的540密碼子酪氨酸激酶區域的熱點突變相關，突變位點多樣化[2]。

軟骨發育不全（Achondroplasia，ACH），是最常見的非致死性骨骼畸形，是最常見的短肢侏儒，在活產兒中的發生率約1/25 000～30 000，是一種常染色體顯性遺傳病，可表現為四肢短肢畸形、身材矮小，手指粗短、三叉戟手，以及面中部發育不良前額隆起的特殊面相、腰椎前凸、肘關節伸展受限，膝內翻等。ACH與FGFR3基因的c.1138G>A：p.G380R 雜合突變以及c.1138G>C：p.G380R 雜合突變有關，97%的病例是由于FGFR3基因的c.1138G>A點突變引起，2%由于FGFR3基因的c.1138G>C點突變，兩種突變均導致成熟蛋白的跨膜區域第380位的氨基酸替換（p.G380R）[3-5]。該研究胎兒檢出最常見的FGFR3基因的c.1138G>A點突變，與相關研究、綜述報道結果相符。

致死性骨發育不良（TD），是一種短肢侏儒癥，有報道發生率1.1/100 000[6]，分為兩型，TD I型和TD II型，TD I型主要表現為股骨短小彎曲，顱縫早閉較罕見，TD II型主要表現為三葉狀頭顱及股骨短小，他們的共同特征有肋骨短、胸廓窄、大頭、短指等。FGFR3基因是已知導致TD的唯一突變基因，通過FGFR3的分子遺傳檢測，可以檢出導致TDI和II型99%致病性變異[7]。臺灣學者最近報道1例因FGFR3基因的c.2419T>G 突變引起的TD I型胎兒[8]。

3.2? FLNB基因與骨骼發育異常

FLNB基因，位于染色體3p14.3，編碼B細絲蛋白（FILAMIN， BETA），是一種肌動蛋白結合蛋白，與多種受體和細胞內蛋白相互作用，調節細胞骨架依賴細胞的增殖、分化和遷移。FLNB在關節形成、軟骨骨化中起到重要作用，與骨發育不全癥（Atelosteogenesis，AO）、骨軟骨發育不良（Boomerang dysplasia）、顱底骨化障礙（Larsen syndrome）等發病相關[9]。

骨發育不全癥I型（AO1），為常染色體顯性遺傳疾病，主要累及骨骼關節系統，典型臨床特征為長骨發育不良致短肢侏儒，以及肘、髖、膝關節脫位，其他常見骨骼畸形包括面部畸形（鼻梁塌陷、眼距過寬、小頜畸形、低置耳）、胸廓畸形、脊柱側彎、 骨盆發育不良、指/趾骨骨化不良、馬蹄內翻足等。Jeon等學者[10]曾報道一例骨發育不全癥患嬰出生后3 h因呼吸衰竭夭折，該例患者檢出FLNB基因的新發A173T突變。Helga等學者[11]報道了3例孕期考慮致死性骨軟骨發育不良胎兒，表現為明顯縮短的“鰭狀肢”、多指和并指、過度骨化以及巨軟骨細胞，均在FLNB相關骨骼疾病的突變熱點之一的外顯子28和29檢出雜合錯義突變。

該研究引產胎兒除了四肢短小以外，還合并頭顱較大、前額飽滿、胸廓狹窄，結合該患兒外顯子基因檢測檢出FLNB基因突變，不排除胎兒合并骨發育不全癥I型。該研究檢測檢出FLNB 基因 c.T380A：p.V127E 雜合變異，該基因位點的突變目前尚無相關文獻報道，不排除該基因位點的突變以及引起的氨基酸改變與AO1發病相關。

3.3? 胸廓發育異常與致死性骨骼發育異常

相關文獻[12]提出骨骼發育異常胎兒若超聲檢測股骨長/腹圍<0.16，考慮胸廓發育不良，提示胎兒為致死性骨骼發育異常，預測準確率高。該研究胎兒超聲提示股骨長/腹圍約為0.15，考慮為致死性骨骼發育異常。

產前超聲發現骨骼畸形表現多種多樣，骨骼異常疾病分類較多，多數可通過基因檢測明確分類，僅依靠產前超聲僅能準確產前診斷致死性類型骨骼發育異常，因此基因檢測在產前診斷中起到非常重要的作用，該研究病例未能檢測父母雙方的基因，未能判斷突變基因為父母遺傳來源還是新發突變，為該病例的局限性。

[參考文獻]

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[11]? Helga Rehder，Franco Laccone，Susanne G Kircher，et al.Piepkorn type of osteochondrodysplasia：Defining the severe end of FLNB‐related skeletal disorders in three fetuses and a 106‐year‐old exhibit[J].Am J Med Genet A，2018，176（7）：1559-1568.

[12]? Kathryn S.MilksEmail authorLyndon M. HillKeyanoosh Hos seinzadeh.Evaluating skeletal dysplasias on prenatal ultrasound：an emphasis on predicting lethality[J].Pediatric Radiology，February 2017，47（2）：134-145.

（收稿日期：2020-07-18）