慢性子宮內膜炎的診療進展

白 雪，任玉環

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院婦科，青海 西寧 810000）

慢性子宮內膜炎（Chronic endometritis，CE），是指子宮內膜的慢性炎癥，可能為急性子宮內膜炎未完全治愈而導致的慢性后遺癥，也可能是長期持續性感染，臨床癥狀不明顯甚至沒有任何臨床癥狀的慢性炎癥性改變。故而診斷較為困難。病理診斷雖為金標準，但不同的病理診斷方法仍舊存在差異，直接影響到診斷的陽性率、以及后續的治療；不同的治療方法也同樣影響著臨床妊娠結局的變化。本文就現存的診療方法進行整理總結，并嘗試從分子學角度探討新的診療思路。

1 CE診療必要性

近年來，我國育齡女性中不孕癥的發病率已上升至10%，而不孕癥的發生與諸多因素相關，相關研究表明，以往CE在不孕癥患者中的發生率為0.2～46%。且表明CE會一定程度上干擾胚胎的著床，增加生化妊娠概率，包括胚胎停育及流產率也會相應增加，從而導致生育能力降低。近幾年來二胎政策開放，越來越多的父母加入二胎生育的大軍，由于既往生育史及流產史都有增加孕產婦患CE的幾率，故從理論上推斷，CE的患病率可能會增長。

1.1 CE診斷方法

1.1.1 病理診斷

同樣患有CE的患者，臨床癥狀個體差異性極大，從癥狀格外明顯到完全無癥狀者不勝枚舉。由于部分CE臨床癥狀較為隱匿，故絕大部分有證據支持的CE是因不孕癥就診時行子宮內膜診斷性刮宮后，刮取內膜組織進行病理染色閱片才得以明確診斷，故而CE的確診還需依靠病理檢查。隨著醫學發展，病理檢查不僅僅局限于傳統HE染色，免疫組化成為了提高病理診斷準確性的一大推進器。就CE來說傳統HE染色在讀片時因受到病檢閱片人員的主觀性影響，會產生一定程度的漏診率及誤診率。而膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖配體蛋白聚糖－1（CD138）是漿細胞最為特異的指標，采用免疫組化對CD138特異染色，直接對漿細胞進行檢測，可排除一些形態相似的細胞干擾，提高慢性子宮內膜炎的檢出率、診斷率。除CD138免疫組化染色、還有單鏈Ⅱ型跨膜糖蛋白分子（CD38）的免疫組化染色，以上兩種檢測及診斷原理一致；CD138免疫組化的診斷標準參照《婦產科病理學》中CE診斷標準：CD138免疫組化染色后漿細胞胞膜可顯示強陽性，胞質呈現為弱陽性，高倍鏡視野下可見核圓并偏于細胞一側，染色質粗并沿著核膜輻射狀排列，即車輪樣，胞質呈嗜堿性染色。診斷CE的標準：每400倍高倍鏡視野下，子宮內膜間質中見5個或5個以上典型漿細胞。

1.1.2 宮腔鏡診斷

無論結構性或非結構性的病變，宮腔鏡均可直視宮腔內的具體情況。包括：異常增生的內膜、息肉樣改變的結構，超聲完全探及不到的內膜間質因炎癥所致的炎性表現。宮腔鏡下診斷CE的診斷標準則參照《婦科內鏡學》中對CE的診斷標準：子宮內膜間質水腫和充血。艾丹[1]等的研究表明CE患者用宮腔鏡檢查具有一定的優勢，其診斷率明顯高于病理，且符合率較高，有較好的診斷價值。但宮腔鏡檢查極其依賴操作者的臨床經驗及操作技術，并且有無水腫、充血乃至何種程度，是否達到診斷標準均有操作者的主觀性，依舊需依靠病理免疫組化檢驗進行診斷。對于無癥狀患者來說，若病理檢查為陰性但宮腔鏡可觀察到輕微且極少量點狀的充血水腫，此時能否診斷為CE，以及診斷后采用何種治療方法就引人思考；若是診斷性治療，運用抗生素，是否造成抗生素濫用。故而宮腔鏡的診斷標準還需更多中心的研究樣本和進一步探討才能得到有效結論。

1.2 陰道超聲檢查

陰超較經腹婦科彩超能夠更加清晰的探及子宮內膜情況、內膜形態的完好與否，如：內膜厚度，內膜所處的周期階段（A、B、C型），整個宮腔內膜分布的平整度，回聲均勻與否，尤其是對蠕動波的觀察。部分研究表明，當存在CE時會增快內膜的蠕動。當子宮內膜蠕動波活躍時，影響胚胎著床致妊娠結局不良。但患者未能保證充足睡眠與較穩定的心理情緒時，同樣致子宮內膜蠕動波增快。故而僅依靠陰超診斷不準確。

1.3 炎性因子

發生CE時，部分促炎因子（如IL-6、IL-10、IL-17和TGF-β）、趨化因子（如CXCLl、CXCLl3）、粘附因子（如CD62E）等表達異常增加[2]。故可測定這些炎性因子進行診斷。

1.4 微生物檢測與培養

女性下生殖道存在一定數量和種類的微生物。異常數量、種類的微生物存在提示可能存在炎性狀態。但Kitaya等人[3]的研究表明，CE患者采用傳統內膜組織培養與聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）存在超于半數檢測不到微生物的情況，表明階段微生物學檢測技術對CE的診斷仍不甚完美；這是否同樣說明CE的發病并非單純由微生物引起，是否與免疫系統的異常相關。

2 CE的治療

2.1 抗生素治療

分全身與局部療法。全身療法多為氧氟沙星聯合奧硝唑或者頭孢類聯合奧硝唑，給藥途徑是口服或靜點。局部用藥多為宮腔內灌注抗生素。但治療存在抗生素濫用的爭議與風險，故而精確地診斷顯得格外重要。Cicinelli等人[4]研究發現內膜微生物培養結果陰性的患者抗生素治療后治愈率更低，故CE的病因可能為多重耐藥菌感染，也可能是非細菌性感染。

2.2 中醫治療

祖國醫學在婦科慢性炎癥方面有很多藥物及療法，藥物如坤復康、康婦炎、定坤丹等；療法有盆腔理療、陰道熱療等。很多國內學者對不同中藥與傳統抗生素治療相結合與單純抗生素治療進行分組對照研究，結果表明此類對抗慢性盆腔炎性疾病的中成藥物，在CE的治療中存在一定的療效[5]。但起效慢、療效不突出。

2.3 激素治療

部分學者考慮，CE可能因內膜在周期性剝脫過程中剝離不徹底致炎癥殘留。故運用孕激素使內膜盡可量剝脫，同時配以其他抗炎藥物，以提高CE治愈率。還有少數學者提出搔刮內膜也是考慮人工剝脫已經存在炎癥的內膜組織，并刺激基底層干細胞分化增殖出新的健康內膜組織。

2.4 聯合治療

以上方法中不同醫療機構采取不同的組合方式，以求提高治愈率，但目前還缺乏多中心、大數據、系統分組的研究結果。

3 進展與想法

縱觀近年對診斷的研究，較全面性、多樣化，尤以病理免疫組化的診斷方法突出。但仍存在難診斷、漏診率高的情況。隨著醫學發展發現人類對疾病的易感性不同在一定層面上是由基因決定。就CE來說，臨床上部分患者生育流產史豐富但檢查結果仍無異常，部分患者為原發性不孕且不存在宮腔內操作史，但病理檢查提示CE陽性，重復治療后仍不轉陰。此種現象是否與控制免疫的某些基因易感性相關，還需進一步研究。對于治療，同樣因為診斷機制不甚清晰，導致治療方法多且雜，部分患者療效尚可，但對于復發性難治性患者現有的治療方法就顯現了不足。可以考慮不同民族、不同種族之間是否存在CE的患病概率差異性，若能從大數據上初步證實這種差異，便可考慮疾病易感性是否與基因掛鉤，從而進一步嘗試從基因角度尋找新的靶點療法。