阿片類癌痛治療藥物制劑的進展研究

張寶藝，王 倩，王 娜

（國藥集團工業有限公司，北京 100010）

疼痛在癌癥患者中十分常見，大部分癌癥患者均遭受著不同程度的疼痛折磨，引發一系列生理與病理反應，并帶來失眠、抑郁、焦慮等心理問題，是造成癌癥患者生活質量下降的重要原因。阿片類藥物是目前臨床上治療癌痛的常見藥物，符合WHO癌癥三階梯直通治療原則，在臨床上具有廣泛地應用前景。

1 常見的阿片類癌痛治療藥物制劑

1.1 固體制劑

從癌痛的發展過程來看，大部分癌癥的早期癥狀不明顯，所以癌痛更多的出現在中晚期階段，此階段因為病癥影響，患者會出現吞咽困難的現象，或者口服藥物出現惡心嘔吐等癥狀，針對此類患者可考慮將片劑采用栓劑形式直腸給藥。直腸給藥具有見效快的優勢，且醫師可根據患者的疼痛程度靈活給藥，包括硫酸嗎啡、嗎啡以及美沙酮等均可使用，實現了針對性給藥，提高了癌痛治療效果[1]。有研究發現，硫酸嗎啡緩釋片無論是直腸給藥或者口服用藥，其止痛效果以及不良反應發生率差異不顯著，且患者用藥后的生活質量均得到顯著提升[2]。

針對女性患者而言，陰道給藥也是一種科學有效的方法，例如選擇硫酸嗎啡控釋片陰道給藥，在用藥量與用藥間隔不改變的情況下，具有與口服用藥相同的鎮痛效果。

1.2 透皮貼劑

芬太尼透皮貼劑內的藥物通過皮膚進入血液循環后，與血漿蛋白的結合率超過80%，其穩態分布溶劑較大，并且能在較短的時間內完成組織的攝取與存儲，因此可以在短時間內發揮止痛的效果。該藥物的釋放速度受患者皮膚滲透性能的影響，透皮給藥過程中會持續完成藥物的釋放與擴散，動物學研究顯示，芬太尼透皮貼劑的平均穩態濃度為1.6 ng/mL[3]；該藥物透過特殊微孔滲透入皮膚后，會經過毛細血管由患者身體吸收，吸收率超過92%，且給藥后的12～24 h內都能維持理想的血藥濃度，在24～72 h內達到峰值，取下藥物后，血藥濃度逐漸下降，其平均半衰期約為17～20 h。

有學者針對該藥物的臨床應用價值進行了研究，通過選擇63例中重度癌癥患者為研究對象，在對患者實施芬太尼透皮貼劑治療后，發現鎮痛有效率達到68.8%，不良反應發生率為38.1%，且患者用藥后的生活質量顯著改善[4]。同時隨著芬太尼劑量的用藥量不斷增加，患者使用透皮貼劑的不良反應發生率也會進一步提高，其中以便秘最為常見，大部分出現在用藥后的第一周，隨著用藥時間延長，患者對藥物的耐受性也有明顯增加。目前，芬太尼透皮貼劑的不良反應發生率要明顯低于嗎啡，造成這一現象的原因可能為：芬太尼更容易透過血腦屏障并在更短時間內分布在疼痛中樞上，因此分布在胃腸道的劑量更少。一般在患者出現便秘現象后，采用針對性潤腸通便治療可加快患者臨床癥狀改善。

1.3 液體制劑

針對劇烈疼痛或者不耐受口服用藥的患者，可選擇肌肉、皮下以及靜脈給藥的方法，通過持續性、間歇性或者患者自動裝置，對于發病后劇烈疼痛的患者采用單次或者持續給藥的方法。

1.3.1 皮下給藥

皮下給藥具有安全、有效的優勢，能滿足舒芬太尼、芬太尼以及嗎啡等藥物的需求，但是不適用于皮膚過敏或者皮膚水腫患者。一般針對晚期癌痛患者，普通的嗎啡針劑僅能維持2～3 h的鎮痛，所以在臨床上更多采用了皮下泵注方法，維持理想血藥濃度，最終達到止痛目的。

1.3.2 靜脈給藥

部分癌癥患者會出現多種皮下給藥禁忌證，包括凝血功能下降、末梢循環功能差、水腫等，此類患者需要大量藥物輸注，因此可考慮采用靜脈給藥方法。一般在口服嗎啡轉為靜脈給藥時，其等效劑量比相同，介于1/3～1/2，針對晚期頑固性癌痛患者，采用化療泵大劑量靜脈持續泵入嗎啡，能夠維持血藥濃度，有效避免出現波谷與波峰變化，進而取得有效的止痛效果。一般在采用最大劑量為1000 mg/d的嗎啡靜脈持續泵入之后，其有效率超過98%，且副作用不顯著，提示麻醉藥品的敏感度對人體差異的敏感度大，沒有標準的用藥量；在使用期間，可根據患者的具體情況調整嗎啡使用量，有助于提高藥物干預效果，并減少了患者靜脈穿刺數量。所以靜脈給藥已經成為臨床上一種科學有效的給藥方法，獲得持續的止痛效果。但是需要注意的是，靜脈給藥的副作用大，在使用期間面臨較高的維持費用，患者出現感染的風險更高。若患者有能力使用自控鎮痛泵，在癌癥手術治療結束后可隨時安裝使用，但是大部分的自控鎮痛泵普遍為短期的一次性設備，難以滿足癌癥患者長期使用的要求，且價格、安全等因素也會影響該鎮痛方法的廣泛推廣。

2 阿片類新劑型在癌痛患者中的運用

2.1 噴霧劑

從藥理作用來看，芬太尼鼻噴霧劑可以經過鼻黏膜吸收，并在15 min內達到峰值，因此該藥物的動力學特征與爆發痛類似，所以可以發揮止痛效果。根據現有的臨床經驗可知，芬太尼鼻噴霧劑保證了患者耐受性，且使用方便，常見不良反應為口腔不適以及口腔干燥等，部分患者也會出現便秘、嘔吐等癥狀。有學者在報道中對芬太尼鼻噴霧劑的臨床應用價值進行了深入分析，通過研究發現，患者在接受該藥物治療用，其軀體疼痛情況可在10 min內緩解，效果顯著[6]。

芬太尼噴霧劑具有使用方便、耐受性良好的優勢，常見不良反應主要擺闊口腔不適、口干舌燥等，并兼具其他阿片類藥物的不良反應，包括便秘、惡心、嘔吐等。當患者存在以下癥狀時嚴禁使用阿片類藥物，包括：嚴重呼吸道窘迫癥、無阿片類藥物治療史、嚴重慢阻肺疾病、復發性鼻出血等。美國學者Portenoy等對芬太尼鼻噴霧劑的臨床應用價值進行了分析，通過對藥物進行交叉、隨機與雙盲研究，發現芬太尼鼻噴霧劑顯著改善了患者的總痛強度差（SPID），與安慰劑相比具有更理想的效果，大部分患者在用藥10min后軀體疼痛情況顯著改善，并且該藥物的使用方便，較少出現不良反應。

2.2 透黏膜口含劑

口含劑能夠穿過人體的口腔黏膜直接進入血液循環中，并在短時間內維持理想的血藥濃度。此類藥物被固定在口腔黏膜上，并在相當長的時間內抵抗舌頭運動以及人體吞咽動作，可自行治療，方便定位，保證患者依從性。從藥理作用來看，芬太尼具有分力量小以及脂溶性強的優勢，能夠直接作用在口腔黏膜上，與嗎啡等藥物相比，透黏膜口含劑可在更短的時間內緩解患者軀體疼痛情況。外觀來看，透黏膜口含劑類似于棒棒糖，在入口10～15 min內即可發揮藥效，持續作用時間為45～60 min，所以該藥物經常被用于治療爆發性疼痛治療中。

3 結束語

目前臨床上治療癌痛的阿片類癌痛治療藥物制劑種類多樣，因此醫師在臨床用藥階段，需要針對患者的具體情況合理調整用藥方法，爭取能夠有效調整患者的軀體疼痛情況，降低癌痛對患者身體造成的傷害，為保證預后、延長生存時間奠定基礎。