治療食物過敏，試試“便便膠囊”

□文/莫莊非

在社會的現代化進程中，人們涌入城市地區，更多地通過剖宮產生孩子，更多地攝入抗生素，更多地食用加工過的低纖維食品——這些生活方式轉變的時間段，剛好與食物過敏群體高速擴增的時間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進而令過去幾十年間的過敏癥發病率急劇上升。

基于食物過敏的嚴峻現狀，科學家也在不斷探索。近些年，有研究人員從腸道菌群入手，找到了預防人體食物過敏的關鍵微生物，并揭示了該微生物發揮作用的部分機制。

小時候的凱瑟琳·納格勒一吃雞蛋就會起蕁麻疹，還對青霉素過敏，大學畢業后她進入實驗室工作，又總被小鼠引發的嚴重過敏所困擾——氣喘、腫脹和呼吸困難曾兩次把她送入急診室。如今的納格勒是美國芝加哥大學的免疫學家，正在開拓一個方興未艾的研究領域——利用腸道中的微生物緩解甚至治愈食物過敏人群的病癥。

腸道微生物失衡或為過敏根源

納格勒的研究興趣并非源于自己的過敏經歷，而是來自博士生時期的一個重要發現。那還是20世紀80年代，她一邊承受著因為小鼠而出現的免疫系統混亂帶來的痛苦，一邊觀察著小鼠免疫系統的混亂。

納格勒發現過敏小鼠的免疫系統會攻擊機體關節（主要作用于關節處的膠原蛋白），從而引發嚴重的關節炎；而科學家也可以通過在正常小鼠的皮膚下注射一劑膠原蛋白，來制造相同的癥狀。

這些都是常規知識點，超常情況在于，如果將注射的形式改成拿一根特制管子把膠原蛋白直接送到小鼠肚子里，非但不會引起關節炎，還可緩解過敏癥狀。

這令研究者們意識到“把適量過敏原吃到肚子里是可以預防過敏的”，于是在過去數十年間，口服免疫療法逐漸被用于治療食物過敏。近十年，它越發成為一種受人追捧的治療理念，很多過敏癥患者都開始嘗試以定期攝入少量過敏食物（或以此為原料加工而成的食品）的方式來改善過敏情況。

但口服免疫療法也存在明顯問題：首先，其安全性受到質疑，因為哪怕攝入量再少，食品過敏原終究是免疫系統的“攪局者”，每天吞進去若干粒帶有破壞力的膠囊，真能保證每個服用者的安全嗎？其次，它并非對所有人都有效，而且治標不治本，效力有限。最后，這種療法的實踐過程有些煩人——過敏癥患者必須保證每天或每周幾次，定量定點地完成食物或膠囊的攝入，甚至一輩子都需要堅持此習慣，否則就可能失去保護。

因此，納格勒和其他幾位研究人員努力尋找更輕松、更持久的方法。他們瞄準了在他們看來是過敏癥根源的東西——人體腸道內益生菌的失衡。

微生物-食物過敏研究的開始

在結束了4年研究生階段的學習后，納格勒進入哈佛醫學院。她一開始的主攻方向是炎癥性腸病而非食物過敏，但隨著20世紀90年代的研究顯示，炎癥性腸病主要由與腸道益生菌失衡相關的免疫反應引起，她將注意力轉到了微生物組上。

2000年，她讀到一份頗引人深思的文獻。研究作者介紹了一個背離以往經驗的現象：一只花生過敏小鼠在被喂飼花生粉后，產生了人類經歷花生過敏時會出現的典型癥狀——不停地抓撓，眼睛和嘴巴浮腫，呼吸困難，這已經威脅到了生命。

納格勒說道：“這引起了我的注意。”因為先前她研究的關節炎小鼠已經明明白白地證實口服過敏原是一種相當靠譜的防過敏手段，就算沒有療效，至少也不應該誘發免疫系統混亂，為什么眼下的這只花生過敏小鼠走上了與它的前輩截然相反的不歸路呢？

與此同時，另一項研究顯示：花生過敏小鼠的遺傳突變破壞了其體內一種被稱為TLR4的受體。該受體位于免疫細胞膜上，能夠識別微生物。此外，腸道微生物與免疫細胞之間本該有的彼此響應也沒在這些小鼠身上出現。

常見食品過敏原，這些食物雖然差別很大，但都含有耐消化的蛋白質

納格勒說道：“那一刻，我思緒萬千。我想，或許生活在我們體內的數萬億微生物通過刺激TLR4受體，抑制了身體對食物的免疫反應。當微生物群發生某種異常，此抑制作用被擾亂，引起過敏反應。”

這個思路與人類生活的發展史相吻合：在社會的現代化進程中，人們搬到城市地區，更多地通過剖宮產生孩子，更多地攝入抗生素，更多地食用加工過的低纖維食品——這些生活方式轉變的時間段，剛好與食物過敏群體高速擴增的時間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進而令過去幾十年間的過敏癥發病率急劇上升。

2004年，納格勒和同事發表的一項研究發現：花生僅在有TLR4受體突變的小鼠中引起過敏反應，無此突變的小鼠不受過敏問題困擾。如果用抗生素清除兩類小鼠的腸道微生物，它們都出現了食物過敏的情況。

該研究的核心結論：腸道微生物是預防過敏的關鍵。

自此，納格勒的實驗室一直致力于確定哪些種類的細菌在幫助免疫系統化解過敏威脅，以及具體的運作方式。

調節過敏的特定益生菌浮出水面

他們把目光鎖定于人類腸道內的兩大重要菌群——梭狀芽孢桿菌和擬桿菌屬。

通過在無菌環境中飼養小鼠，然后以控制變量的方式試驗不同腸道細菌對它們的影響，納格勒等人確定，梭狀芽孢桿菌有防過敏功效，而擬桿菌屬則無此能力。

一種可能的解釋是：腸道內存在梭狀芽孢桿菌的小鼠具有更多可抑制免疫反應的調節性T細胞，也會產生更多可增強腸道內壁屏障作用的IL-22分子。一種新的理論也就此成形：如果缺少特定微生物，來自腸道的保護就會減弱，進而使得食物蛋白更易滲入血液，觸發過敏反應。

這一理論與現實情況高度吻合。那些最常見的過敏原——牛奶、雞蛋、花生、堅果、大豆、魚類和貝類——往往都是“續航能力”一流的食物：或是富含不易分解的蛋白質，或是像花生這類脂質豐盈，需要大量膽汁介入分解過程的“硬骨頭”。

總而言之，就是那些食物不容易被吸收，在消化道待得越久，自然越容易令微生物感到壓力，越容易滲入血液，越容易增加過敏風險。花生之所以成為過敏食物圈內的最狠角色，就因為它的耐降解能力位于金字塔頂端。

另一項研究追蹤了226名年齡在嬰兒期到8歲之間的牛奶過敏兒童，結果發現：3～6個月大的嬰兒群體中，有一部分人的過敏問題會自行消退。這些幸運兒的糞便樣本里都富集了包括梭狀芽孢桿菌在內的一些細菌，其他過敏癥狀未發生改變的嬰兒則沒出現此類情況。年齡更大的研究對象里沒出現此類幸運兒。這表明，防過敏的微生物只能在生命的早期階段發揮作用。

生活在哺乳動物腸道內的梭狀芽孢桿菌

納格勒（右）與同事艾略特·柯林正討論實驗

2019年，納格勒的團隊和來自波士頓的研究小組一同帶來了好消息：他們通過向易過敏小鼠提供來自無過敏癥人類嬰兒的腸道微生物，幫它們成功預防了嚴重過敏反應。

實驗的具體過程是這樣的：他們分別從健康嬰兒和牛奶過敏嬰兒的糞便中收集到腸道細菌，然后送入無菌小鼠的消化道，最后發現健康嬰兒的腸道細菌有保護作用，過敏嬰兒的腸道細菌無此功能。

他們在進行過敏測試的過程中，分析了小鼠小腸內壁細胞的基因活性，發現它們與腸道微生物間發生著強烈的相互作用。

通過對反應活性的分析，結合計算機分析，納格勒等人最終找到了防御過敏的主力軍——梭狀芽孢桿菌。向無菌小鼠體內單獨引入這類細菌，與移植完整的健康嬰兒腸道菌群，能起到相同的保護作用。

波士頓兒童醫院的里瑪·拉希德和塔拉勒·查蒂拉領導的團隊采用類似方法，也證明了梭狀芽孢桿菌（以及另一種微生物）可以幫助阻斷患有嚴重過敏癥小鼠的不良反應。

將糞便移植推向臨床

對于食物過敏療法的開發者來說，有一個問題是繞不過的：提供一個完整健康的微生物組，與適當補充一些有用微生物，哪個更好？“我每天都在思考這個問題。”拉希德說。

拉希德等人正在測試第一個選項的可行性。

他們在臨床研究中采取了聽起來不那么衛生的“糞便移植”大法——讓患有花生過敏的成年人吞下含有健康捐贈者完整腸道細菌的藥丸。該方法目前還未獲美國食品藥品監督管理局批準，但已被越來越多地用于治療嚴重的腸道疾病。

此外，也有研究團隊致力于第二個選項的探索——補充有益微生物。

所有微生物調節方法都面臨一個問題：本就生活于患者腸道內的老微生物（有的可能有害）往往會阻礙新微生物的立足，這時候我們通常使用抗生素來解決這個問題。但納格勒希望能找到更好的辦法，她現在正致力于開發一種結合活細菌與丁酸鹽（一種重要的微生物代謝產物）的療法。丁酸鹽可增強腸屏障功能，還具有潛在的抗菌作用，有望為新引入的微生物保駕護航。根據納格勒的說法，他們計劃在2021年之前進行首次人類試驗。

過敏是一個非常復雜的健康問題，受遺傳、飲食以及環境暴露等眾多因素的影響，目前看來，腸道微生物組只占其中一小部分，但在納格勒等研究者眼中，它會發揮決定性的作用：“微生物與食物過敏間的聯系是一個重大研究課題。”