中性粒細胞缺乏伴發熱的腫瘤患者治療方案分析

韓 蜜 潘 勇 伍 奕 姚敦武（湖南省腫瘤醫院藥學部 長沙 410013）

惡性腫瘤是以細胞分化異常、增殖異常、生長失去控制為特征的一類疾病，已成為常見病和多發病，我國惡性腫瘤的發病率持續上升，惡性腫瘤中晚期如已喪失手術機會或不宜手術，常需采用以化療為主的綜合治療，化療最常見的不良反應為骨髓抑制，嚴重粒細胞缺乏會造成發熱、感染甚至威脅生命。因此，處理好化療引起的粒細胞缺乏癥是保證化療足劑量、足療程完成的關鍵。中性粒細胞缺乏癥定義是指外周血中性粒細胞＜0.5×109/L或預計48 h后＜0.5×109/L，術語“嚴重的”中性粒細胞缺乏指中性粒細胞絕對值＜0.1×109/L。中性粒細胞缺乏伴發熱（以下簡稱FN）是指口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或者（腋溫≥37.7℃）持續超過1 h[1]，FN患者由于免疫功能低下，有高度感染風險，需要及時采取一系列治療措施[2，3]。為探討這一問題，筆者對某腫瘤?？漆t院50例腫瘤化療后出現FN患者的臨床資料進行回顧性研究，分析用藥情況及對療效進行系統評價，以期為臨床治療及合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料：以某腫瘤?？漆t院2018年11月—2019年10月收治的化療后出現FN的50例患者為研究對象，納入標準：①化療前中性粒細胞絕對值在正常范圍內或接近正常范圍；②年齡≤75歲；③住院期間各項實驗室檢查資料完善[4]；④在該院住院期間，經化療中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L。

1.2 方法：收集并記錄年齡、診斷、出入院時間、體溫各項實驗室檢查指標、治療藥物名稱及轉歸等，采用Excel收集資料，并進行統計、分析。

2 結果與分析

2.1 一般情況：男性21例，女性29例；年齡18～70歲，平均年齡55.61歲；血液惡性腫瘤37例（急性白血病21例、多發性骨髓瘤7例、非霍奇金淋巴瘤6例以及霍奇金淋巴瘤3例），實體瘤13例（肺癌4例、乳腺癌3例、膀胱癌2例、卵巢癌2例、胃癌1例、宮頸癌1例）。

2.2 化療方案中所涉及的抗腫瘤藥物：長春新堿、環磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、順鉑、紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、多西他賽、奈達鉑、卡鉑、奧沙利鉑、伊立替康、培美曲塞二鈉、表柔比星、多柔比星等。

2.3 臨床表現：腫瘤患者并發FN的臨床表現不典型，癥狀表現為發熱、乏力、腹瀉和咳嗽咳痰等，體溫波動于37.7℃～40℃，炎癥反應不完全，多次血液、體液等標本培養致病菌的陽性率不一致，感染常見部位是呼吸系統、消化系統、皮膚軟組織和血流感染等。

2.4 與臨床密切相關的病原學：中性粒細胞缺乏伴發熱的腫瘤患者免疫功能低下，革蘭氏陰性菌感染機會增多[5，6]，主要包括產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌（包括肺炎克雷伯菌）、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單孢菌，產碳氫霉烯酶腸桿菌等，還包括革蘭氏陽性菌，如耐甲氧西林金葡菌、腸球菌等。真菌感染也不少見，以念珠菌及曲霉菌為代表的深部真菌感染最為常見。

2.5 主要治療措施

2.5.1 保護性隔離：消毒隔離是FN的腫瘤患者護理的重要環節，一旦確診為FN，立即采取消毒隔離措施，所有患者入住層流病房，防治各類醫源性感染。

2.5.2 升白治療：《美國臨床腫瘤協會白細胞生長因子應用指南》指出，應在腫瘤患者化療24～72 h給予重組人粒細胞集落刺激因子治療，用法為皮下注射，用量為5 μg/kg·d-1，直到中性粒細胞絕對值達到2.0×109/L以上停藥[7]，檢查中50例均使用重組人粒細胞集落刺激因子。

2.5.3 抗菌藥物預防性及治療性應用：在感染危險度和耐藥評估后立即經驗性使用抗菌藥物。初始經驗性抗菌藥物治療旨在降低細菌感染所致的嚴重并發癥和病死率[8]，50例患者均使用抗菌藥物，27例聯合抗細菌感染治療。使用的抗菌藥物主要有注射用美羅培南、注射用亞胺培南、注射用頭孢吡肟、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星注射液等。所有患者均進行病原學檢查和藥敏試驗，并根據結果調整用藥方案。粒細胞缺乏的有侵襲性真菌感染的風險，50例患者中有29例使用抗真菌藥物。

2.6 療效分析：經過一系列的治療，如使用重組人粒細胞集落刺激因子和抗感染治療，39例3～7 d后中性粒細胞絕對值恢復正常水平，7例在治療7～14 d后粒細胞數恢復正常水平，4例死亡。

3 討論

腫瘤患者由于使用有骨髓抑制作用的化療藥物，中性粒細胞缺乏伴發熱感染是常見的、最嚴重的并發癥[9，10]。如采用化療后中性粒細胞減少性風險≥20%的化療方案，建議化療后預防性使用升白細胞藥物[11]。重組人粒細胞集落刺激因子是由單核巨噬細胞產生的細胞因子，作用機制為促進造血干細胞增殖增加粒細胞的生成；促進髓系造血祖細胞向成熟粒細胞增殖、分化和成熟；促進骨髓成熟粒細胞向外周血釋放；激活成熟粒細胞的功能，延長其壽命；刺激骨髓造血干細胞向外周血釋放。重組人粒細胞集落刺激因子治療FN癥見效快，不良反應除了罕見的休克、間質性肺炎等，其他不良反應輕微，主要為可耐受的骨痛、乏力、頭暈等[12]。

研究認為，中性粒細胞缺乏持續時間與感染的發生率呈正相關[13]，由于空氣中存在大量病原菌以及口咽部定植大量細菌，加上中性粒細胞缺乏患者免疫功能低下，感染易擴散，以呼吸道感染為主，一旦發生感染，病死率高。根據《2016年中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》，治療之前應進行危險性分層，這對于抗感染治療非常重要，根據危險性分為高危和低危，高危：嚴重中性粒細胞缺乏（＜0.1×109）或者預計中性粒細胞缺乏持續大于7 d，或者血流動力學不穩定，新發的肺部浸潤或低氧血癥，肝功能異常（轉氨酶水平大于5倍正常上限值）或腎功能不全（肌酐清除率小于30 mL/min）。低危：預計中性粒細胞缺乏在7 d內消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩定[8]。

診斷為低?；颊?，可在門診或住院部接受經驗性口服或靜脈注射抗感染藥物。診斷為高?；颊咝枳≡褐委煟?0例患者均為住院期間出現粒細胞缺乏，均住院治療。FN的腫瘤患者感染病原菌以革蘭陰性菌為主，主要為腸桿菌和非發酵菌[14]。在抗菌藥物的選擇上，建議選擇能覆蓋銅綠假單孢菌和其他侵襲力及毒力強的革蘭陰性桿菌的藥物，如碳氫霉烯類（除厄他培南外），哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟等，感染部位藥物無法達到有效血藥濃度或長療程治療的重癥患者，建議采用聯合治療，可聯合使用磷霉素、喹諾酮類及氨基糖甙類。以下特定情況下，可經驗性聯合抗革蘭陽性菌藥物，①血流動力學不穩定；②血培養報革蘭陽性菌感染；③懷疑有導管相關感染；④影像學確診感染肺炎；⑤任何部位的皮膚軟組織感染；⑥既往有耐甲氧西林金葡菌及耐萬古霉素腸球菌等定植。

侵襲性真菌病是FN的惡性腫瘤患者的死亡原因之一，具有高危因素的患者，需進行真菌診斷及病原學檢查，但由于臨床檢查和收集培養對這些感染的早期監測不夠敏感，可在出現臨床感染癥狀前預先應用抗真菌藥物預防侵襲性真菌感染。根據《血液病、惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷與治療原則》，接受化療過程中出現粒細胞缺乏為導致臨床侵襲性真菌感染的常見高危因素，可預防性使用抗真菌藥物。初級推薦的抗真菌藥物為氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈為FN患者經廣譜抗菌藥物治療無效疑為真菌感染的經驗治療[15]。

中性粒細胞是機體的防御細胞，在血液的非特異性細胞免疫系統中起著十分重要的作用，它處于機體抵御微生物病原體，特別是在化膿性細菌入侵的第一線。FN的腫瘤患者免疫功能低下，發生醫院感染的機會增加，死亡風險增加。因此，預防和治療FN尤為重要，相關的措施有：①消毒隔離，讓患者住層流病房；②藥物預防或治療，包括升白藥、抗菌藥物、抗真菌藥物等；③定期行血常規、降鈣素原、病原學及藥敏試驗等檢查，每天監測體溫，根據檢查結果調整用藥方案?？傊?，FN的腫瘤患者治療過程中，應加強風險利益評估及合理用藥評估，減少感染，降低病死率。