調脂西藥研究進展△

王亦寧（江西中醫藥大學 南昌 330004）

隨著生活水平的提高，高血脂癥成為現代人常見的亞健康疾病。至2019年，高血脂人口占總人口的7.1%。高血脂癥呈現出家族化、年輕化的趨勢。針對高血脂癥治療藥物的研究開發十分重要。

高血脂癥主要分為家族性高血脂癥與普通高血脂癥，普通高血脂癥又分為低高密度脂蛋白血癥、混合型高脂血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥四種類型。膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）常作為判斷高血脂的指標同時也是初步判斷藥物是否具有調脂作用的指標。

所以從藥理方面進行闡述，調脂藥物所要達到的目的是將上述各個指標控制在健康正常人體的水平范圍內。具體的作用途徑有抑制內源性脂質合成和促進內源性的脂質轉化、排泄、代謝兩大方向。

近年來，臨床常用調脂藥物仍是他汀以及貝特類藥物，同時還有少量煙酸和膽酸螯合劑輔助使用。在研究方向方面，以載脂蛋白及其表達基因成為研究重點。制劑也不僅僅拘泥于化學合成藥物和天然藥物及其有效成分，還有反義基因片段以及蛋白的類型。

本文將各類藥物的有效物質及其作用途徑作為文獻的整理思路，對藥物做出以下總結。

1 化學合成藥物

1.1 抑制內源性脂質合成

1.1.1 羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）抑制劑：氟喹諾酮（SIPI-4887）鈣（3R，5S，6E）-7-[6-氟-4，7-二苯基硫代喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鹽是一種4-取代喹啉基甲羥戊酸鈣鹽同時也是降低血漿膽固醇的新候選藥物[1]。

近五年關于HMG-CoA抑制劑的研究主要圍繞他汀類藥物的設計改造，例如進行偕二氟基團取代[2]。還有直接設計吡咯類3，5-二羥基庚酸鈉化合物作為抑制劑[9]和FG319代謝產物MFS為新的HMG-CoA抑制劑[3]。

1.1.2 DHCR24抑制劑：DHCR24（24-脫氫膽固醇還原酶）又名（Seladin-1）是膽固醇生物合成途徑的最終酶，催化鏈甾醇合成膽固醇。DHCR24抑制劑抑制酶的作用，降低膽固醇的合成，從而達到調脂目的。目前僅有高天琦[4]通過分子對接確定厄貝沙坦、利培酮、托伐普坦、考尼伐坦可作為DHCR24的抑制劑以及楊曉雄[5]設計靶向DHCR24基因的重組腺病毒干擾載體Ad-siDHCR24作為抑制劑的報道。

1.2 促進內源性脂類排泄、轉運、代謝

1.2.1 PCSK9靶向抑制劑：PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，可以升高LDL-C的水平。其抑制劑則可以顯著降低LDL-C的水平。

目前PCSK9的靶向抑制劑主要有Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、Inclisiran四種：Alirocumab是一種抑制PCSK9的人單克隆抗體，是第一個FDA批準用于治療家族性高膽固醇血癥的藥物。Evolocumab為一種實驗性全人源化單克隆抗體，是第二個批準用于治療不能有效降低LDL-C水平的家族性高膽固醇血癥或ASCVD成年的藥物。Bococizumab是一種靶向PCSK9的人源化單克隆抗體，由于存在免疫問題終止研發。Inclisiran是一種化學合成的小干擾RNA靶向PCSK9基因的mRNA，目前還在研究之中[6]。

雖然PCSK9靶向抑制劑有顯著的降TC作用，但目前臨床沒有口服劑型只有注射劑，同時抑制劑均是生物制品價格昂貴，不能實現大規模推廣。

1.2.2 靶向載脂蛋白抑制劑

1.2.2.1 ASBT抑制劑：ASBT（頂端鈉依賴性膽酸轉運體）是第十溶質轉運蛋白家族（SLC10）中的一個轉運體，對結合型及游離型膽汁酸均有極高的親和力。

其作用機理是促進肝臟大量合成膽汁酸，使得作為膽汁酸合成原料的膽固醇在體內的水平降低，起到降低膽固醇的作用。

其抑制劑主要有膽酸二聚體類似物S0960、萘酚類衍生物S9821和S9821G、喹啉類衍生物R-21E和R-146224、苯并噻氮艸卓類衍生物2164U90和246W94、苯并硫艸卓類衍生物SC-435以及苯酰胺類S-1647[7]。

目前對于ASBT抑制劑的研究主要以1，8-萘啶-3-甲酰胺為母核的化合物，設計其衍生物[8]。

1.2.2.2 apoB抑制劑：載脂蛋白B抑制劑主要是反義寡核苷酸米泊美生（Mipomersen），米泊美生是一種孤兒藥，用來治療家族性高膽固醇血癥，并通過皮下注射給藥。 Mipomersen可以顯著降低循環血中LDL-C和脂蛋白a的濃度，并減少心梗和冠心病等主要不良心血管事件。

但是Mipomersen不能被傳統的藥物代謝酶如細胞色素P450代謝，存在肝毒性風險[9]。

1.2.2.3 MTP抑制劑：MTP（微粒體甘油三酯轉移蛋白）是由相對分子質量為58×103的小亞基和97×103的大亞基以非共價鍵結合組成的存在于細胞線粒體和內質網中的脂質轉運蛋白。

洛美他派（Lomitapide）作為臨床使用的MTP抑制劑，用于治療純合子型家族性高膽固醇癥[10]。

其他MTP抑制劑有以Dirloptapide為母核設計的一系列苯并苯并噻唑衍生物[11]、CP-346086[12]、Bay 13-9952（implitapide）[13]等。

1.2.2.4 CETP抑制劑：饒甲環等[14]總結臨床上使用的CETP抑制劑主要有 Torcetrapib、Dalcetrapib、Evacetrapib 和 Anacetrapib。

Anacetrapib（MK-0859）具有有效性、選擇性、可逆性，但獲益甚微，療效機理不明確，安全性方面也不具有說服力。Torcetrapib是第一種率先進入臨床試驗的、旨在提高血漿HDL-C、降低nonHDL-C的CETP抑制劑，盡管血脂獲益顯著，但心血管事件風險和全因病死率不降反升，該試驗提前終止。對于Dalcetrapib來說，目前發現雖然Dalcetrapib可提高HDL-C水平，但不能降低MACE事件的再發率，且其機理也不明確。Evacetrapib（LY2484595）是一種有效的、選擇性的CETP抑制劑，能夠提高HDL-C水平，同時無增強醛固酮或血壓的作用。

新型CETP抑制劑CKD-519通過了臨床一期實驗，表現出了良好的抑制作用[15]。

1.2.2.5 apoC-Ⅲ抑制劑：載脂蛋白C-Ⅲ抑制劑volanesorsen是Apo C-III mRNA的反義核酸類抑制劑，也是Apo C-III的強效抑制劑，可解除Apo CIII對LPL與肝脂酶（HL）的活性抑制，從而加速TG的分解代謝。但是由volanesorsen臨床試驗中的血小板減少風險飽受爭議[16]。

2 小結

臨床常用他汀、貝特類、煙酸、膽酸螯合劑等老藥物單獨以及聯合使用時常有腹脹腹瀉等腸胃反應、皮疹甚至肌肉溶解等不良反應，故其研究方向是探索其聯用最佳的含量比，以及對其進行結構改造作為新調脂靶點特異性較強的激動劑和抑制劑。

對于靶向蛋白等新調脂靶點的抑制劑研究仍在起步階段有很大的發展空間，尤其是解決化藥在體內不易代謝消除毒性的問題。