乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎的免疫抑制劑與抗病毒治療進展

韋 瑋

(蒙自市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 蒙自 661100)

HBV-GN即由乙型肝炎病毒(HBV)感染后導(dǎo)致的腎小球炎性病變，屬于繼發(fā)性腎小球腎炎之一，其中HBV感染為直接或間接誘因，HBV-GN的發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)研究[1]認為，本病的發(fā)生與病毒感染、遺傳、免疫損傷等相關(guān)。現(xiàn)就HBV-GN的基本特點與臨床治療相關(guān)進展進行分析。

1 HBV-GN基本概述

現(xiàn)階段全球范圍內(nèi)HBV感染者約有4億人，HBV感染者群體基數(shù)直接影響著HBV-GN發(fā)病率，以兒童、成年男性為主。免疫因素、病毒直接作用等是HBV-GN的主要發(fā)病機制。HBV感染人體后，會產(chǎn)生各類抗原及抗體，上述免疫相關(guān)物質(zhì)在循環(huán)過程中會形成免疫復(fù)合物，其中有部分免疫復(fù)合物存在致病性，而于腎小球沉積時，會直接引起免疫損傷。HBV感染者除卻會出現(xiàn)肝細胞功能受損外，HBV也會對腎臟細胞造成影響，于腎臟靶細胞原位表達HBV抗原誘導(dǎo)的自身免疫。而HBV感染后，會直接造成腎小球細胞的感染，有醫(yī)者對部分HBV感染者進行了研究[2]，從腎小球系膜細胞內(nèi)提取HBV，顯示其增殖速度顯著提高，即HBV會誘導(dǎo)腎小球系膜細胞的增殖。同時HBV侵襲人體后，也會直接導(dǎo)致相應(yīng)的免疫耐受與免疫缺陷。

HBV-GN的病理類型與原發(fā)性腎小球疾病具有高度一致性，我國HBV-GN成年患者以腎病綜合征常見，部分進展為終末期腎病的患者需要接受血液凈化治療以維持生命。HBV-GN兒童患者則以膜性腎病常見，以微量蛋白尿為主要表現(xiàn)，也有少部分患兒會出現(xiàn)高血壓、肉眼血尿等癥狀，自發(fā)緩解率高，且預(yù)后普遍較好。

2 HBV-GN的臨床診療

2.1 HBV-GN的臨床診斷

臨床確診HBV-GN的兩個首要依據(jù)是血清HBV標(biāo)志物呈陽性，且在腎臟組織中可見HBV或相關(guān)抗原，確診為腎小球腎炎且排除原發(fā)性或其他因素繼發(fā)的腎臟疾病[3]。但在HBV-GN的實際診斷中發(fā)現(xiàn)，HBV-GN患者發(fā)生HBV抗原假陽性、HBV-GN無法有效檢出的情況較為常見，增加了臨床診斷難度。而伴隨臨床研究的深入，HBV-DNA這一指標(biāo)被納入HBV-GN診斷中，通過HBV-DNA水平的檢測，能夠有效反應(yīng)其在機體的復(fù)制水平，而這與機體腎損傷情況存在較為顯著的相關(guān)性。腎臟損傷標(biāo)志物之一即蛋白尿，尿微量白蛋白這一指標(biāo)也逐步應(yīng)用于本病診斷中，在反應(yīng)腎臟損害情況、評估抗病毒效果方面具有一定價值。

2.2 HBV-GN的臨床治療

現(xiàn)階段尚缺乏HBV-GN治療相關(guān)的指南，目前針對本病的治療須結(jié)合患者個體化情況開展，如患者年齡、合并癥、腎功能、病理分型及分期、血清HBV標(biāo)志物等，針對性開展免疫抑制劑、抗病毒、干擾素等治療，以改善癥狀體征、緩解腎臟損害進程、降低并發(fā)癥風(fēng)險等為主要目的，患者多需要長期接受針對性治療。

2.3 免疫抑制劑治療

HBV-GN屬于繼發(fā)性免疫復(fù)合物性疾病，患者腎臟組織中可檢測出免疫復(fù)合物，故而免疫抑制劑在本病患者中極為常用，但這類藥物使用過程中須嚴格控制給藥時間，連續(xù)使用超12個月是HBV再激活的主要獨立危險因素，將會增加各類并發(fā)癥的風(fēng)險，危及患者生命安全。目前激素是最為常用的免疫抑制劑，以糖皮質(zhì)激素常用，但臨床研究顯示[4]，單一激素給藥應(yīng)用于HBV-GN的效果欠佳，且易出現(xiàn)肝損害情況。除激素外，來氟米特、他克莫司等較為新型免疫抑制劑在臨床的應(yīng)用也逐漸增多，宋江慶[5]對部分乙型肝炎病毒感染的膜性腎小球腎炎患者開展了聯(lián)合給藥，即他克莫司聯(lián)合潑泥松片與恩替卡韋治療，結(jié)果顯示治療總有效率達80%，且尿蛋白定量、白蛋白等指標(biāo)均顯著改善，在抑制HBV復(fù)制、改善腎功能方面的效果突出。

2.4 抗病毒治療

目前，臨床針對HBV-GN的治療以抗病毒干預(yù)為主，已有大量研究證實其在緩解病毒復(fù)制增殖及抗原水平、降低尿蛋白、緩解病程進展方面的效果確切。干擾素-α、核苷類似物等已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于HBV感染者，兩者效果存在一定差異，前者在HBV抗原轉(zhuǎn)陰方面的效果更為突出，后者則能夠有效降低HBV-DNA水平，長期給藥的安全性較高。

2.4.1干擾素-α

過去有醫(yī)者將本藥應(yīng)用于乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病患兒中，在改善腎功能、緩解蛋白尿方面的效果突出，近年來干擾素-α在HBV-GN患兒中的應(yīng)用逐漸增多，治療安全性較高，也有部分醫(yī)者發(fā)現(xiàn)，在干擾素-α治療HBV-GN時，成人患者中的應(yīng)用效果要優(yōu)于兒童。

2.4.2核苷類似物

目前應(yīng)用于HBV-GN的核苷類似物的種類較多，主要包括①拉米夫定：是首個批準(zhǔn)應(yīng)用于抗HBV病毒的核苷類似物，在我國臨床診療中應(yīng)用廣泛，價格較為低廉，且治療HBV-GN的效果突出，其應(yīng)用于本病患者中，在降低HBV-DNA水平、緩解蛋白尿方面的效果突出。②恩替卡韋：目前本藥屬抗HBV的一線用藥，具有腎毒性小、耐藥風(fēng)險低等優(yōu)勢，效果要優(yōu)于拉米夫定。有研究[6]對部分HBV-GN患者實施了恩替卡韋治療，結(jié)果顯示治療總有效率達93.33%，療效顯著，而結(jié)合近年來相關(guān)研究資料發(fā)現(xiàn)[7]，恩替卡韋應(yīng)用于HBV-GN患者的治療總有效率多在85%以上，且在改善肝腎功能、降低尿蛋白水平、促進HBV-DNA轉(zhuǎn)陰方面的效果確切。③替諾福韋：本藥常用于對拉米夫定等藥物耐藥的患者中，而這類藥物發(fā)生耐藥性的風(fēng)險較低，恩替卡韋、替諾福韋應(yīng)用于HBV-GN患者中，連續(xù)給藥治療在抑制HBV-DNA復(fù)制增殖方面的效果突出，但治療總有效率對比未見顯著差異。核苷類似物較為常見的毒副反應(yīng)即腎毒性，故而臨床診療中替諾福韋給藥時，須結(jié)合患者具體腎功能水平進行用藥劑量的調(diào)整，以提升臨床用藥安全性。目前，隨著藥學(xué)水平發(fā)現(xiàn)，已有新型替諾福韋應(yīng)用于臨床，如替諾福韋艾拉酚胺，其在提升抗病毒效果、降低全身毒副反應(yīng)方面的效果更為突出。④替比夫定：與拉米夫定相較，本藥的耐藥風(fēng)險低且抑制HBV復(fù)制的效果好，臨床用藥中顯示，本藥對腎功能具有一定的保護效果。

3 HBV-GN的中醫(yī)治療

在中醫(yī)學(xué)中，本病屬于“黃疸”“水腫”“臌脹”等范疇，以腰膝酸軟、腹脹、水腫、乏力、面色晦暗、大便溏稀等為主要表現(xiàn)，而脾腎陽虛是本病的主要病機，以本虛標(biāo)實為主，其中本虛多為脾腎，標(biāo)實則以肝郁、痰濕等為主，在中醫(yī)治療中須在辨證基礎(chǔ)上實施對癥治療，如濕熱蘊結(jié)者，臨床治療需以清熱燥濕為主，臨床常用茵陳五苓散。氣滯濕阻者治療以疏肝健脾為主，五苓散、柴胡疏肝散等較為常用。有醫(yī)者認為[8]，HBV-GN患者病毒復(fù)制增殖處于活躍期時，臨床治療需以活血化瘀、清熱利濕等為主，結(jié)合具體辨證分型針對性給藥。而處于病情緩解期的患者，治療則以益肝補腎、健脾扶正等為主。

4 小結(jié)

受我國HBV感染者基數(shù)較大的影響，HBV-GN的發(fā)病率相對較高，目前診療中針對本病的治療以抗病毒為主，而聯(lián)合給藥、中西醫(yī)聯(lián)合治療等給本病的治療提供了更多的選擇。目前，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域針對HBV-GN的治療尚處于不斷探索的階段，需要更多臨床數(shù)據(jù)支撐以逐步制定并完善相關(guān)治療指南。