重組人生長激素治療特發性身材矮小癥系統分析及切入中藥治療思考

喻錄容，劉麗梅

（1.重慶醫科大學中醫藥學院，重慶 400016；2.重慶佑佑寶貝婦兒醫院，重慶 401147）

隨著人群普遍文化和生活水平提高，兒童教育向德智體全面發展，結合當今就業、婚姻等，越來越多的家長開始重視兒童的生長發育問題。近年來，以矮身材為主訴就診于各大醫院門診的兒童也日漸增多。矮小癥是以身材矮小為主證的一類疾?。?］，其中特發性身材矮小癥（Idiopathic short stature，ISS）最為常見。ISS指一組排除已知原因（如內分泌疾病、遺傳物質異常、低出生體重、慢性系統性疾病、骨骼疾病等）而生長激素正常的的身材矮小癥。目前，中醫藥沒有明確的有關特發性身材矮小癥的專論及相關治療，僅有極少量的采用中醫辨證結合重組人生長激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）方式治療兒童特發性身材矮小的文章。2003年美國FDA拓寬治療范圍，批準rhGH用于特發性矮身材患兒的治療。但是亞洲國家普遍還未將其納入說明書適應癥，主要原因在于還存在較多爭議。有研究證明rhGH治療后生長速率（Growth velocity，GV）較用藥前顯著提升，治療后身高增加明顯［2-4］，但也有研究報道ISS患兒經過rhGH治療，最終身高僅提高 2～4cm，效果不理想［5］，rhGH短期與長期是否均有療效，效果如何，是否具有安全性是患兒家屬和醫生最期望得到的解答。然而，關于ISS療效和安全性的單個臨床研究例數普遍偏小，結果穩定性低，而Meta分析方法可有效的綜合各個研究。目前已有學者相繼收集并更新國外應用rhGH的療效的相關數據，并進行了系統評價［6-7］，而對超說明書用藥的亞洲地區還未進行綜合性的數據分析，因此本研究運用Meta分析方法，系統評價了rhGH用于治療特發性身材矮小癥的短期和長期效果以及相關安全性，旨在為亞洲地區及我國臨床合理應用提供循證參考，為中西藥結合治療特發性身材矮小癥奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法；語種限定為中文和英文 。

研究對象：既往未使用生長激素及類似物治療，且具有明確診斷標準和依據的亞洲地區特發性矮小癥患兒，年齡小于18歲。

干預措施：治療組接受至少6個月及以上基因重組人生長激素治療，藥物廠牌、每周治療劑量及注射次數不限，對照組不給予治療或予以安慰劑療法。若研究涉及劑量依賴療法，如最初設置了空白對照，一定時間后空白對照組使用 rhGH，Meta 分析時僅納入設置空白對照時期患兒各項指標的變化。

結局指標：rhGH 短期療效：治療后骨齡（Bone age，BA）對比、治療后身高增長速率（Growth velocity，GV）、治療后身高（Height，Ht）；rhGH 長期療效：治療后成人身高（Finalheight，FH）；以及治療期間或者隨訪時發現的藥物相關不良反應例數或者發生率 。

排除標準：①無法單獨提取資料的文獻；②重復發表文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、OVID、EBSCO、Web of science、中國知網數據庫、中國維普科技期刊數據庫和萬方數據庫，檢索時間均從建庫至2019年7月13日。 英文檢索詞：①Child*，Infant*，Toddler*，pediatr*，Paediatr*；②Recombinant human growth hormone；③Short stature。中文檢索詞：①兒童，兒科，幼兒，小兒，青少年；②重組人生長激素；③矮小癥。根據具體數據庫要求，將檢索詞組合成不同的檢式。

1.3 資料提取與質量評價

由兩名研究員獨立篩選文獻，提取資料，并交叉核對。如有分歧通過討論解決。按照預先制訂的檢索策略獲得檢索結果。對檢索出來的文獻通過閱讀標題和摘要，剔除明顯不相關文獻后進行全文閱讀，篩選出本研究納入的文獻。如有必要，聯系作者取得更多的研究信息后再行判斷。提取內容主要包括：①納入文獻基本信息：第一作者、發表時間、研究實施國家、研究時間段、治療組與對照組例數、失訪人數；②研究對象：年齡、診斷；③干預措施：rhGH每周治療劑量、療程，基礎治療等情況；④質量評價相關內容；⑤結局指標。

1.4 統計分析

RCT按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0［8］推薦的偏倚風險評價方法，包括6項：隨機序列生成方法、分配隱藏方法、盲法實施方法、數據完整性、報告偏倚和其他偏倚。由兩位評價員對納入研究獨立進行方法學質量評價，如遇分歧通過討論解決。應用State 12.0軟件完成統計分析。因為結局指標單位統一，所以連續型變量采用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD）和95%可信區間（confidence interval，CI）進行合并分析。首先對納入文獻行異質性分析，采用χ2檢驗分析統計學異質性，檢驗水準為α=0.1，即P≤0.1為差異有統計學意義。若P＞0.1和I2＜50%，采用固定效應模型分析；反之，用隨機效應模型進行合并，并采用亞組分析和敏感性分析探討異質性來源。敏感性分析通過逐個剔除單個研究對總體分析結果的影響進行。另外，采用begg法［9］和egger法［10］定量檢驗發表偏倚。對于無法合并的納入文獻，采取描述性分析。

2 結 果

2.1 納入研究基本信息

初次檢索電子數據庫文獻1239篇，通過endnoteX7和醫學文獻王去除重復文獻后獲得782篇，然后閱讀題目和摘要去除595篇，獲得187篇文獻并下載；最后通過閱讀全文納入文獻14篇［5，11-23］。共1290例ISS患兒，其中試驗組667例，對照組623例。其中涉及治療后骨齡12篇［12-23］，治療后生長速度13篇［5，11-21，23］，治療后身高6篇［16-20，22］，治療后成人身高5篇［11，13-16］，有報告不良反應情況描述的13篇［5，11-20，22-23］。篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Flow chart andresults of literature screening

2.2 方法學質量評價結果

5項［13，15，17-19］研究采用隨機數字表法，2項［5，21］研究采用配對設計方法，3項［12，16，22］研究根據家長意愿進行分配，3項［11，14，19］研究只描述了隨機，1項［23］研究根據入院單雙號進行分配。所有文獻的分配隱藏，盲法均不清楚；3項［5，11，21］研究患者退出或失訪，其中2項［5，21］研究描述ITT分析，其余研究均完整；2項［5，21］研究的選擇性報告結果為低風險，其他均不清楚。所有研究的其他偏倚來源均不清楚，見表2。

表2 方法學評價結果

2.3 Meta分析結果

治療后骨齡比較。共納入研究12篇，治療組606例，對照組590例。異質性分析提示差異無統計學意義（I2=0.0%，P＞0.1），因此采用固定效應模型進行分析。 療程等于6個月的研究3篇［13，21-22］，結果提示rhGH治療組與對照組骨齡比較差異無統計學意義［WMD=-0.11，95%CI（-0.71，0.8），P=0.709］；療程等于1年的研究9篇［12-14，16-20，23］，結果提示rhGH治療組高于照組 ［WMD=0.37，95%CI（0.11，0.64），P=0.006］；療程大于1年的研究3篇［13，15，16］，結果提示rhGH治療組與對照組骨齡比較無統計學意義［WMD=0.24，95%CI（-0.51，0.99），P=0.535］。

治療后生長速率比較。共納入研究13篇，治療組629例，對照組585例。異質性分析提示差異無統計學意義（I2=92.1%，P=0.000），因此采用隨機效應模型進行分析。 結果提示rhGH治療組高于對照組 ［WMD= 3.79，95%CI（2.96，4.62），P=0.000］。

因異質性較大，也為了比較各個不同療程的情況，將療程按照6個月、1年、大于1年進行亞組分析，各組異質性有所減少。 療程等于6個月的研究4篇［5，13，21-22］，結果提示rhGH治療組高于對照組，生長速度比較差異有統計學意義［WMD=3.6，95%CI（1.8，5.14），P=0.000］；療程等于1年的研究8篇［12-14，19-20，23］，結果提示rhGH治療組高于照組，生長速度比較有統計學意義［WMD=4.1，95%CI（3.16，5.03），P=0.000］；療程大于1年的研究3篇［11，13，15］，結果提示rhGH治療組高于對照組，生長速度比較差異有統計學意義［WMD=3.79，95%CI（2.96，4.62），P=0.000］。敏感性分析：通過逐個剔除單個研究發現對總體分析結果的影響較小，說明本研究指標結果較為穩定。

治療后身高比較。共納入研究6篇，治療組295例，對照組293例。異質性分析提示差異無統計學意義（I2=0.0%，P=0.485），因此采用固定效應模型進行分析。 結果提示rhGH治療組高于對照組 ［WMD=7.61，95%CI（6.02，9.20），P=0.000］。

治療后成人身高比較。治療后成人身高5篇，治療組234例，對照組231例。異質性分析提示差異無統計學意義（I2=0.0%，P＝0.804），因此采用固定效應模型進行分析。 結果提示rhGH治療組高于對照組 ［WMD=5.47，95%CI（4.81，6.13），P=0.000］。

2.4 不良反應

有不良反應情況描述文章13篇，報道出現不良反應12篇。暫時性空腹血糖身高：rhGH治療組8例（1.4%），對照組5例（0.94%），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=0.427）；甲狀腺功能異常：rhGH治療組8例（1.4%），對照組10例（1.79%），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=0.603）；膝部疼痛：rhGH治療組10例（1.75%），對照組19例（3.4%），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=0.085）；水腫：rhGH治療組4例（0.7%），對照組2例（0.36%），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=0.437）；頭疼：rhGH治療組未報道，對照組1例（0.18%）；谷丙轉氨酶異常：僅rhGH治療組2例（0.35%）；注射皮膚局部紅腫：僅rhGH治療組17例（2.98%）。

2.5 發表偏倚分析

對治療后骨齡和生長速度的研究進行 begg和egger檢驗，結果提示治療后骨齡發表偏倚可能性小［P（begg）=1.0，P（begg）=0.538］；治療后生長速度發表偏倚可能性?。跴（begg）=0.198，P（begg）=0.888］。其他幾個終指標納入研究數量較少，因此未進行該檢驗。

3 討 論

《內經》云：“人之始生，以母為基，以父為檐。”小兒的身高與父母的遺傳因素有極其密切的關系，而家族性身材矮小就是特發性身材矮小癥的常見臨床類型之一。重組人生長激素由重組DNA技術生產的生長激素類似物，可促進機體蛋白質的合成，促進骨骼肌細胞生長，增強肌力，增加骨骼長度，從而促進生長和發育［24-25］。自rhGH用于ISS患兒治療以來，一直備受強烈的爭議［26］。本研究按Cochrane系統評價方法系統地收集國內外各數據庫建庫時間至2019年7月期間公開發表的文獻，并對納入研究結果進行合并分析，旨在定量評價rhGH用于治療亞洲特發性身材矮小癥的短期、長期療效和相關安全性，為國內臨床合理應用提供循證參考，為中西藥結合治療特發性身材矮小癥奠定基礎。將納入的RCT文獻進行Meta分析，結果顯示rhGH治療組與對照組的生長速度、治療后身高、治療后成人身高和療程為1年的治療后骨齡比較差異均有統計學意義，且rhGH治療組明顯高于對照組。而對療程為6個月的治療后骨齡比較［WMD=-0.11，95%CI（-0.71，0.8），P=0.709］，療程為大于1年的治療后骨齡比較［WMD=0.24，95%CI（-0.51，0.99），P=0.535］差異無統計學意義。就本研究的證據而言，rhGH可促進ISS的生長，成人身高獲益性較大。另外，從結果中也可看出，療程為1年的生長速度高于療程為6個月和療程大于1年的生長速度。所以使用rhGH治療過程中的生長速度很可能出現開始增加，到一定程度后又逐漸降低的情況。這可能與身高在經歷一個高峰增長之后處于一個相對平穩增長的狀態有關［27］。肝藏血，在體合筋，肝血充足，筋得其養，而肝臟是生長激素發揮作用的主要靶器官［28］，可能是長時間的刺激，導致肝血暫時虧虛，兒童生長趨于緩慢。西醫也有提到當rhGH長期刺激抑制肝臟 JAK-STAT信號通路，肝臟STAT5的磷酸化被抑制，從而使肝臟對生長激素刺激的敏感性降低［29］。ISS屬中醫“五遲”范疇［1］，腎和脾是非常重要的臟腑。腎藏精，主骨生髓，主生殖發育，為先天之本。《素問·上古天真論》云“女子七歲，腎氣盛，齒更發長”?？梢娔I氣在兒童的生長發育階段有著非常重要的影響。而脾為后天之本，為氣血化生之源。若脾氣不足，兒童納差，可引起生長發育延遲。研究組提出rhGH的“效果減弱”現象能否在以調理脾腎的中藥或者中成藥結合治療下延遲或者不出現，如果成功延遲了，是否可以增加ISS成人身高獲益程度？近年來，中藥結合rhGH治療ISS有些許增加，但大多僅比較中西結合組與單純西藥組治療有效率，其中原因機制基本未做詳細探討。僅有1篇研究［1］報道中藥結合rhGH相對單純的rhGH治療ISS，具有明顯促生長作用，使得生長潛力得到充分發揮。所以通過延遲“rhGH效果減弱”時間獲取成人身高獲益程度的研究目前還極度空缺，還需繼續探索和證實。

在安全性方面，有研究指出重組人生長激素可通過提高機體營養物質的轉化率，達到增強免疫功能的作用，在治療期間只要根據患兒的個體差異，選擇合適的劑量，并注意監測血常規、肝腎功能、甲狀腺等指標，就不會出現明顯的不良反應［18］。本研究納入13篇描述了是否出現不良反應情況的RCT文獻，12篇報道了有不良反應的發生。最常見的不良反應為暫時性血糖身高、注射部位為紅腫、甲狀腺功能異?；虻拖隆⑾ゲ刻弁吹?，且在停藥后、服用左旋甲狀腺素鈉片、補充鈣劑后可以消失，且暫時性血糖身高、甲狀腺功能異常、膝部疼痛的不良反應發生率治療組與對照組比較差異無統計學意義。結果提示這些不良反應不一定是由rhGH引起，即使出現，也能得到較好的控制。這與上述研究結果類似。

本研究的局限在于納入研究質量中等稍偏下，可能存在選擇性偏倚；納入研究樣本量較少，可能影響結果穩定性；僅檢索中、英文公開發表文獻，存在潛在發表偏倚。

綜上所述，本研究中rhGH治療組與對照組的生長速度、治療后身高、治療后成人身高和療程為1年的治療后骨齡比較均有統計學意義，且rhGH治療組明顯高于對照組；而對療程為6個月的治療后骨齡、療程為大于1年的治療后骨齡、暫時性血糖身高、甲狀腺功能異?；虻拖孪ゲ刻弁吹牟涣挤磻l生率比較差異無統計學意義。提示rhGH治療ISS有效果，且不增加不良反應發生率。鑒于納入研究的局限性，其結論需要大量國內外大樣本、前瞻性的RCT加以驗證。