慢性失眠障礙患者既往藥物使用情況及客觀睡眠紊亂的影響因素分析

趙顯超，邱 健，任佳封，孫述昱，程金湘，楊 婷，宿長軍

失眠障礙為最常見的睡眠障礙，全球流行率約在10%～30%之間[1]，中國內地成人有失眠癥狀者高達57%[2]。國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)按照病程是否大于3 m，可分為慢性失眠障礙和短期失眠障礙[3]。慢性失眠障礙的治療包括認知行為治療、藥物治療、物理療法、中醫療法等。其中，藥物治療遵照個體化、按需、間斷、足量給藥原則，但目前由于患者自身重視程度、就診地區、睡眠障礙診療規范化程度等差異，導致許多患者在初次就診時并非經過規范化藥物及非藥物治療。本研究針對睡眠單中心慢性失眠障礙就診患者既往用藥及多導睡眠監測的客觀睡眠紊亂數據進行回顧性分析，探討客觀睡眠紊亂相應的危險因素，為慢性失眠障礙患者的規范化評估和診療提供依據。

1 對象與方法

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者的年齡、性別、BMI及受教育程度等信息，SCL-90、HAMA、HAMD、PSQI和ESS指標。

1.2.2 量表評估 (1)采用SCL-90由患者自行評估一般心理狀態，共包含90個項目，5級評分，若單項分值≥2，定義為“陽性”，反之，定義為“陰性”。量表包括10個維度：軀體化、強迫癥狀、人際關系敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執、精神病性、其他項目(反映睡眠及飲食情況)。(2)采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)用于患者焦慮情緒，屬他評量表。共分為14個條目，每個條目為5級評分，量表分值：無焦慮0～6分，可能存在焦慮7分～13分，肯定存在焦慮為14分～20分，肯定有明顯焦慮為21分～28分，可能為嚴重焦慮為超過28分[5]。本研究中以≥14分為焦慮癥狀，<14分無焦慮癥狀。(3)采用漢密爾頓抑郁量表24項(HAMD-24)評估抑郁癥狀，為他評量表。根據總分分值劃分抑郁的嚴重程度范圍：0分～7分為無抑郁，8分～20分為輕度、中度抑郁，超過35分為嚴重抑郁[5]。本研究中以≥20分為抑郁癥狀，<20分無焦慮抑郁。(3)采用匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)對患者最近1 m的睡眠質量的評估，總分為0分～21分，分數越高表示睡眠質量越差[6]。本研究中以>5分為存在主觀睡眠紊亂，≤5分無存在主觀睡眠紊亂。(4)采用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)進行主觀日間嗜睡程度的評價，該問卷評估8種情況下發生瞌睡的可能性，每種情況0分～3分，總分為24分。ESS分值越高表示日間嗜睡程度越高[7]。

1.2.3 多導睡眠監測 所有患者均于睡眠中心完成單晚有人值守的標準PSG監測(Philips Alice 6，美國飛利浦偉康)。監控以下參數：6導腦電圖(F4-M1、C4-M1、O2-M1、F3-M2、C3-M2、O1-M2)、眼電圖(E1-M2、E2-M2)、頦肌電圖(Chinz、Chin1、Chin2)、鼻壓力導管和熱敏電阻傳感器記錄口鼻氣流、未校準的感應體積描記帶記錄胸腹呼吸、夾指式脈搏血氧計監控血氧飽和度、壓電傳感器記錄鼾聲、左右脛前肌電圖、體位、心電圖、同步的音視頻記錄。PSG記錄時間從22：00-22：30開始，次日早晨6：00-6：30結束，記錄時間約8 h。PSG結果由睡眠技師分析，采用美國睡眠醫學會睡眠及相關事件判讀手冊2.3版(American Academy of Sleep Medicine，AASM2.3)進行判讀[8]。

1.2.4 實施步驟 由主治資格以上的醫師嚴格按照ICSD-3的慢性失眠障礙的診斷標準進行診斷，對符合入組條件的患者進行橫斷面的精神心理評估，他評量表由接受過專業訓練的護士完成評估。

2 結 果

2.1 慢性失眠障礙患者既往不同用藥情況分析 經統計，357例慢性失眠障礙患者初次就診我院睡眠中心前既往近1 m使用鎮靜催眠類藥物及其他可能影響睡眠藥物情況如下，未服藥比例占53.5%，藥物使用比例占46.5%，其中抗抑郁藥占4.76%，抗精神病藥占0.84%，心境穩定劑占0.28%，抗焦慮藥物占0.28%，BzRAs占18.21%，NBzRAs占4.20%，褪黑素占1.12%，其他可能影響睡眠的藥物占16.81%(見表1)。

表1 慢性失眠障礙患者既往藥物使用情況

2.2 兩組間的一般情況比較 既往有服藥史組的ESS得分低于無服藥史組，差異有統計學意義(Z=-2.463，P=0.014)。余年齡、性別、BMI、受教育程度、SCL-90、HAMA、HAMD、PSQI和ESS指標，兩組間相比差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組間的一般情況比較

2.3 兩組間的PSG比較 既往有服藥史組的總睡眠時間(Z=-3.521，P<0.001)、睡眠效率(Z=-3.164，P=0.002)、R%(Z=-3.044，P=0.003)均低于無服藥史組，差異有統計學意義。既往有服藥史組的WASO(Z=-2.336，P=0.018)、N2%(Z=-3.039，P=0.002)均高于無服藥史組，差異有統計學意義。余SL、N1%、N3%、覺醒指數和AHI在兩組間相比差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組間的PSG比較

2.4 兩組間的客觀睡眠紊亂分布情況及客觀睡眠紊亂情況的Logistic回歸 在SL>30 min組、WASO>30 min組、SL>30 min和WASO>60 min和(或)WASO>60 min組中，既往無服藥史組的人數比例均多于有服藥史組的人數，差異有統計學意義(P<0.05)(見圖1)。

SL，睡眠潛伏期；WASO，Wake after Sleep Onset，入睡后清醒時間

分別以是否SL>30 min、WASO>30 min、SL>30 min和WASO>60 min和(或)WASO>60 min為因變量(否=0，是=1)，將年齡、性別、BMI、受教育程度(初中及以下=0，高中及以上=1)、SCL-90、焦慮癥狀(無=0，有=1)、抑郁癥狀(無=0，有=1)、服藥史(無=0，有=1)和有無主觀睡眠紊亂(無=0，有=1)納入為自變量。多因素Logistic回歸結果顯示影響SL>30 min的因素為男性(OR=1.938，95%CI1.071～3.505，P=0.029)、受教育程度高(OR=2.222，95%CI1.196～4.130，P=0.012)、焦慮狀態(OR=2.029，95%CI1.018～4.043，P=0.044)及服藥史(OR=1.974，95%CI1.091～3.573，P=0.025)，影響WASO>30 min(OR=1.052，95%CI1.023～1.082，P<0.001)、WASO>60 min(OR=1.068，95%CI1.046～1.091，P<0.001)和SL>30 min和(或)WASO>60 min(OR=1.068，95%CI1.046～1.091，P<0.001)的因素均為年齡(見表4)。

表4 客觀睡眠紊亂的影響因素分析

3 討 論

目前對于失眠障礙的病理生理機制主要由過度覺醒假說、3P假說等假說所解釋，因此多采用可以抑制中樞或皮質過度覺醒的藥物，以減少覺醒、改善睡眠質和量來治療失眠障礙[9～11]。目前最普遍采用的是短、中效的BzRAs、NBzRAs、褪黑素受體激動劑(如雷美替胺)及具有鎮靜作用的抗抑郁劑等。本研究中BzRAs使用率最高18.21%，與其他研究類似[12]，這可能是因為短、中效的BzRAs臨床療效確切，經濟負擔小，因此受到醫生和患者的廣泛使用。其次使用率最高的是抗抑郁藥，抑郁癥是精神疾病中最長常伴發睡眠障礙的疾病，同時失眠也是抑郁癥最常見的治療殘余癥狀，既往研究報道抗抑郁藥的使用也是長期應用鎮靜催眠藥物的危險因素之一[12]。在本研究中，不排除非睡眠專科醫生沒有遵循失眠障礙用藥指南的要求而采取的個人用藥習慣，也提示需要在非專科醫生中普及失眠障礙的規范化診療。此外，本研究發現其他可能影響睡眠的藥物比例達16.81%，這提示部分患者仍使用抗組胺類來治療失眠障礙，還有部分患者使用抗精神病藥物，無論國外的還是中國的失眠指南當中都沒有或不提倡使用的，但不排除患者私自購買使用。綜上，對于失眠障礙的藥物使用應該規范，推薦順序為NBzRAs，其次考慮短、中效的BzRAs或褪黑素受體激動劑(如雷美替胺)，其他BzRAs或褪黑素受體激動劑，具有鎮靜作用的抗抑郁劑，聯合使用BzRAs和具有鎮靜作用的抗抑郁劑[2，4]。

通過對既往有服藥史組和無服藥史組的一般情況比較發現，盡管兩組的日間嗜睡程度均很輕，提示慢性失眠障礙的患者是存在24 h的高覺醒狀態[10，11，13]。進一步分析，有服藥史組日間嗜睡程度更輕，這從側面反映出服藥組的患者較高的日間警覺性，因為日間缺少嗜睡不僅僅是失眠障礙的一個重要特征[14，15]，也是生理性高覺醒的表現[16，17]。但PSG結果提示既往服藥史組其整體夜間睡眠質和量不如未服藥組，這可能是由于部分藥物可能僅僅是增加淺睡眠，如BzRAs，甚至有些藥物可減少客觀總睡眠時間、增加覺醒、抑制慢波睡眠等。所以建議當慢性失眠障礙患者需鑒別診斷或必要時必須行PSG檢查時應盡量在檢查2 w前避免服用可能影響睡眠的藥物，否則容易造成客觀監測結果的不準確。此外，由于臨床上部分失眠患者的主客觀睡眠參數之間存在顯著差異，主要表現為患者低估了自身的實際睡眠時間與睡眠質量，那么行PSG檢查前服用影響睡眠的藥物將會使得矛盾性失眠的確診率降低，從而錯失進行認知行為治療和加強睡眠衛生指導的最佳時機[18]。

本研究結果發現既往有服藥史組的客觀睡眠紊亂人數少于無服藥史組，提示失眠患者給予鎮靜類的催眠藥、抗抑郁藥或抗精神病藥可改善睡眠治療。隨后針對造成睡眠紊亂的不同危險因素進行分析，結果表明男性、受教育程度高、焦慮狀態及服藥史是影響客觀睡眠潛伏期即入睡困難的因素，年齡是影響睡眠持續性即睡眠維持困難的因素。慢性失眠障礙患者的常見主訴是入睡困難、睡眠維持困難或兩者都有，臨床上以混合型睡眠紊亂患者多見。本研究中焦慮狀態及服藥史均與入睡困難有關，也提示著慢性失眠障礙患者的高覺醒狀態。有服藥史人群中，前期存在至少近1 m使用藥物的情況，但本次檢查前未服用藥物，部分患者存在對藥物的生理依賴和心理依賴，從而導致睡眠潛伏期長，因此針對既往服藥患者必要時需行PSG檢查且被告知不能使用睡眠相關藥物時，應適當給予睡眠衛生教育，減少對藥物的心理依賴[19]。既往研究報道，青年人發生入睡困難的較多，而老年人發生睡眠維持困難的更多，這與本研究相一致，這提示青年人群和老年人群在藥物治療方向的臨床選擇上可能存在差異[3，20]。