兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征治療的研究進展

郭靖晗（綜述） 李遠遠 劉月華△（審校）

（1復旦大學附屬口腔醫院（籌），上海市口腔病防治院正畸科 上海 200001；2復旦大學附屬口腔醫院口腔生物醫學工程實驗室 上海 200001）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是由部分上呼吸道阻塞和/或間歇性完全阻塞引起的睡眠障礙，在睡眠期間伴發呼吸暫停和通氣不足［1］，是兒童常見慢性疾病。兒童OSAHS 患病率為1.0%~5.7%，性別無明顯差異［1-2］。肥胖是致OSAHS 的重要病因之一［3］，研究表明肥胖兒童OSAHS 患病率達19%~60%［4-5］。OSAHS 患兒睡眠時部分或完全性上氣道阻塞導致血氧飽和度下降，血液碳酸含量過高，不僅導致兒童認知障礙、白天過度嗜睡、注意力不集中，更有情緒不穩定、抑郁癥風險增高傾向，進而影響健康，導致兒童生長發育問題［6-8］。

目前成人OSAHS 的治療已形成相對完善體系，但對兒童OSHAS 治療方法的選擇尚存爭議，目前臨床常用的治療方式主要包括：腺樣體扁桃體切除術，持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），口腔矯治器（oral appliance，OA）治療及藥物治療等［9］。單一方法治療效果有限且易復發，目前更傾向于多學科聯合治療手段［10］，但相關研究尚不廣泛，亦尚未形成完整的治療體系。本文將對當下臨床常用的兒童OSAHS 治療方法及其適應證的研究進展作一綜述，以期為兒童OSAHS 臨床治療方法的選擇提供指導性建議，并對后續研究作基礎貢獻。

誘發因素和診斷標準目前認為鼻咽部的阻塞是造成兒童OSAHS 的主要原因，其中以異常的腺樣體和/或扁桃體所導致的上氣道阻塞最為常見［11］。口呼吸是兒童OSAHS 的主要臨床癥狀之一［12-13］，同時Izu 等［13］研究顯示42%的口呼吸兒童合并有OSAHS 這一疾病。各項研究均已表明兒童OSAHS 與口呼吸高度相關，而牙頜顱面畸形如下頜后縮可以是OSAHS 的原發因素，也可以是睡眠呼吸暫停引起的長期異常口呼吸所導致的結果［14-15］。生長發育期間長期張口呼吸可改變正常的肌力和咬合力平衡，從而造成兒童口呼吸，影響顱面生長［14］，造成患兒下頜后縮，上頜狹窄及腭蓋高拱，面部高度增加，舌體后置，舌骨低位，懸雍垂臃長及下頜順時針旋轉等病理生理改變，進而造成上氣道容積減小，從而加重OSHAS 臨床癥狀［15-17］。

目前對于兒童OSAHS 診斷標準尚存爭議，但多導睡眠圖（polysomnography，PSG）仍普遍被視為金標準，多采用呼吸暫停-低通氣指數（apneahypopnea index，AHI）判定。依據2007 年制定的標準［18］，兒童OSAHS 是指在連續不少于7 h 的睡眠過程中，阻塞性睡眠呼吸暫停指數大于1 次/h 或AHI大于5 次/h，并伴有最低血氧飽和度低于92%。

美國睡眠醫學協會也建議使用多導睡眠圖及家庭睡眠呼吸暫停測試診斷OSAHS，但僅靠AHI判斷兒童OSAHS 是不準確的［19］，故推薦將PSG 結果作為輔助診斷選擇，結合臨床具體診斷。目前國際睡眠疾病分類第三版（ICSD-3）將癥狀體征合并為一條標準，打鼾、費力/阻塞性呼吸、白天困倦或多動等的其中一條必須具備。PSG 診斷標準包括二者其一：（1）≥1 次/h 的阻塞性呼吸事件；（2）阻塞性低通氣表現為>25%睡眠時間、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）>50 mmHg 伴有打鼾、矛盾性胸腹呼吸或鼻內壓波形變平［20］。

OA 治療在確診的情況下，OA 治療可作為OSAHS 治療及輔助治療乃至多學科聯合治療的常規手段，已被大量臨床及科研證實，但目前OA 在長期保持療效方面尚待進一步多中心研究。目前臨床常用的OA 治療包括上頜擴弓器和下頜推進裝置（mandibular advancement devices，MAD）［21-25］。

上頜快速擴弓（rapid maxillary expansion，RME）治療OSAHS 的原理為：（1）鼻腔的尺寸增加，鼻腔氣流改善，從而減少口呼吸；（2）上頜橫向寬度增加的同時鼻底寬度間接增大，也利于幫助舌頭位置定位至正確的位置；（3）隨著兒童下頜骨的生長，上頜牙齒的矯治可刺激下頜發育至正常的位置。RME可以用于治療上頜狹窄，且對于緩解無腺樣體扁桃體肥大的OSAHS 兒童有較穩定長期的療效［21-23］。因此，無腺樣體扁桃體腫大的患者或輕度腫大者，RME 可作為主要治療選擇，或作為腺樣體扁桃體切除術失敗且有腭蓋高拱和/或上頜狹窄OSAHS 術后仍持續存在患者的二次干預［23］。對于上頜狹窄合并扁桃體腺樣體肥大的兒童，可考慮行腺樣體扁桃體切除術和RME 聯合治療。Guilleminaul 等［22］研究發現，腺樣體扁桃體切除和RME 治療的先后順序不影響最終療效，具體治療先后順序則根據醫生的臨床判斷給予適合患者的治療計劃。

MAD 治療是通過使用OA 促進下頜的生長發育從而使下頜前移。目前認為MAD 治療兒童OSAHS 的機制是誘導矢狀面氣道容積改變，使舌骨和舌頭位置在短期內發生顯著變化，增大氣道容積，改善OSHAS 癥狀，并有利于患兒的生長發育［26］。多 項 研 究［24-25，27］顯 示 臨 床 上 使 用OA，如Twin-block 功能矯治器、Frankel 功能矯治器，可降低兒童低通氣指數并改善OSAHS。目前多項研究指出，RME 聯合MAD 治療輕中度兒童OSAHS 可取得一定療效，但此法是否適用于重度OSAHS 尚有待研究。

OSAHS 造成的錯頜畸形需要正畸治療，此時應用OA 對緩解癥狀有一定療效。對于確診的兒童可以使用OA 治療OSAHS，也可以配合手術或其他方式多學科聯合治療。

CPAPCPAP 是目前公認的成人OSAHS 的標準治療方法，國外研究發現CPAP 與由CPAP 發展而來的雙水平氣道正壓通氣以及自動調節氣道正壓通氣，三者均可取得相應的治療效果［9，28］。多數臨床研究中受試者每晚CPAP 使用時間至少為4 h［6，29-30］。另 有 研 究 表 明CPAP 的 使 用 時 間 超 過6 h可以減少嗜睡，改善日常功能，并將記憶恢復到正常水平［6，29］。但受多重因素的影響，CPAP 治療的依從性差，很多患者無法佩戴CPAP 超過6 h。以每晚佩戴4 h 為標準，研究發現46%~83%的患者無法依從CPAP 治療［29］。考慮到兒童睡眠時間長，需要患兒佩戴CPAP 的時間也更長，故兒童依從性可能更差。且CPAP 治療無法解決兒童OSAHS 患者上氣道的軟硬組織異常問題，故目前在臨床上應用較局限。

OA 相較CPAP，患者 依從性更 好［31］。Xu 等［9］認為CPAP 在改善AHI 方面效果優于MAD。有學者主張，對于輕中度OSAHS 患者，OA 治療應被視為 一 種 可 行CPAP 替 代 治 療 法［32］。對 比CPAP 及OA 治療兒童OSAHS 的療效，目前研究尚較少。

腺樣體扁桃體切除術兒童OSAHS 最常見的病因是因腺樣體扁桃體肥大造成上氣道堵塞，腺樣體扁桃體切除術則通過切除腺樣體和扁桃體去除上氣道堵塞。美國睡眠醫學協會指出兒童OSAHS典型的治療方法是腺樣體扁桃體切除術［20］。多項研究均顯示腺樣體扁桃體切除術可以改善PSG 參數，但術后會有殘余AHI［33-34］。肥胖兒童的OSAHS殘留率更高，術后需要額外治療或長期隨訪［34］。術后OSAHS 殘留患者的比例為13%~29%；而在納入更多肥胖兒童和使用更嚴格的PSG 標準時，OSAHS 殘留患者的比例為73%［1］。肥胖是導致兒童OSAHS 治療殘留的原因。臨床上是否切除腺樣體扁桃體需要根據患者情況綜合判斷，從而采取適合的方案進行治療。但對部分患者來說，只解決軟組織問題是不夠的。腺樣體扁桃體切除術可以治療OSAHS，但有頜面部發育畸形的患者仍需配合使用OA 協同治療。臨床上需要依據患者綜合情況制定治療計劃。多學科聯合治療對于腺樣體扁桃體腫大的患者常可取得更好的治療效果。對于上頜狹窄、腺樣體扁桃體腫大的患者建議首先考慮聯合OA 與腺樣體扁桃體切除術，在去除上氣道軟組織阻塞的同時治療硬組織發育異常。

藥物治療患兒家屬對于藥物這類非手術性的治療方式接受度最高。目前常用孟魯司特鈉（順爾寧）與糠酸莫米松鼻噴霧劑（內舒拿）治療OSAHS 患兒，孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，可以特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體，治療氣道炎癥。糠酸莫米松是一種糖皮質激素，常用來治療因鼻炎而造成的上氣道阻塞，也可減少肥大腺樣體扁桃體的體積。Goldbart 等［35］研究顯示，服用孟魯司特鈉12 周后，輕中度OSAHS 患兒癥狀好轉，且腺樣體肥大程度改善。Kheirandish-Gozal 等［36］研究表明，服用孟魯司特鈉16 周后OSAHS 患兒的AHI 從（9.2±4.1）次/h 降至（4.2±2.8）次/h（P<0.000 1）。Chan 等［37］用糠酸莫米松治療兒童OSAHS 發現，鼻內糠酸莫米松治療4 個月可有效降低兒童輕度OSAHS 的嚴重程度。Kheirandish-Gozal 等［38］建議將局部使用類固醇作為輕度OSHAS 患兒的初始治療選擇。

藥物治療一般僅用于輕中度兒童OSAHS 患者，針對重度患者，其療效有限。研究僅發現藥物治療最終只能降低兒童OSAHS 嚴重程度，目前對于藥物治療兒童OSAHS 的研究主要針對非重度的OSAHS 患兒。對于符合情況或無法配合治療的患兒，可使用藥物降低其OSAHS 嚴重程度。對于藥物治療與OA 或腺樣體切除術等其他聯合治療OSAHS 的研究尚不充分，藥物治療OSAHS 患兒的長期療效還有待研究。

口腔肌功能治療近年肌功能訓練日漸受到研究者的關注。研究發現口腔肌功能治療（oral myofunctional therapy，OMT）可以降低兒童殘余OSAHS 患者AHI，改善面部肌功能狀態，減少治療后OSAHS 復發，改善兒童患者的睡眠呼吸［39-41］。目前肌功能訓練方式主要包括：（1）軟腭練習；訓練懸雍垂、腭舌肌、腭咽肌、腭帆張肌和腭帆提肌。（2）舌的訓練；使舌位于正確的位置。（3）頰肌訓練；吮吸訓練。（4）閉口訓練；通過口輪匝肌的收縮和放松訓練口輪匝肌張力。（5）下頜肌肉訓練；下頜的側向運動。（6）鼻呼吸訓練；先用鼻吸氣，然后用氣球呼氣訓練正確的呼吸方式［42］。Villa 等［43］對兒童進行了口咽訓練，包括鼻呼吸訓練，唇封和唇音練習及舌姿勢訓練，發現兒童的張口呼吸減少（83.3%vs.16.6%，P<0.000 2），唇張力增高（78%vs.33.3%，P<0.003），舌頭恢復至正常休息位置（5.6%vs.33.4%，P<0.04），平均血氧飽和度上升，但并不確定其對于治療兒童OSAHS 的作用。目前認為OMT 中的唇頰肌訓練因其位置原因較難重塑口咽部氣道，而口咽訓練可能通過對上氣道肌肉訓練提升軟腭，使舌體抬高，減少舌體脂肪組織使舌體體積減小，并上移舌骨來擴大上氣道，從而改善

OSAHS。

OMT 可以治療兒童殘余OSAHS 并減小兒童OSAHS 患者的AHI，改善呼吸睡眠狀況，保持兒童OSAHS 患者的治療效果。然而，許多肌肉訓練方式尚處于動物實驗階段，不確定OMT 是否直接可運用于兒童OSAHS 的治療，有待進一步研究。

結語綜上所述，對于兒童OSAHS 的診斷，除了根據PSG 的結果外，還應結合患者的主觀癥狀和臨床表現做出綜合評價；在治療上應采取“軟硬兼施”的策略，不僅要去除因軟組織因素造成的上氣道阻塞，還需糾正硬組織的形態位置異常。對于腺樣體扁桃體肥大的重度患兒，手術依然可作首選；正畸治療可與其聯合以解決硬組織異常，亦可單作為一種無創干預方式治療輕中度者；對無法配合治療者，可選擇藥物及口腔肌功能治療；CPAP 則可根據病情酌情使用。兒童OSAHS 的診療涉及兒科、呼吸科、口腔正畸科、耳鼻喉科等多學科，且單一治療局限性明顯，目前多學科聯合已成為兒童OSAHS 治療的主要研究方向，其中尤以多種治療手段療效的對比研究及遠期療效評估的跟蹤研究為重點方向。隨著兒童OSAHS 多學科診療研究的不斷深入，期望能形成完整的診療指南服務于臨床，并以期減少乃至避免兒童生長發育問題的發生。