體外受精-胚胎移植相關并發癥的研究進展

張曉麗，任永變，黑江榮，雷 媛

美國生殖醫學會指南指出育齡期夫妻雙方有生殖愿望，正常性生活1年及以上而未懷孕稱為不孕癥。我國不孕癥發病率為7%～10%，且逐年升高。越來越多的需求促進了輔助生殖技術不斷創新與進步，現已推出第四代輔助生殖技術。迄今為止，全世界體外受精-胚胎移植已行數百萬例次，隨著環境改變、工作及生活壓力的增大,輔助生殖技術的需求也在增加。體外受精-胚胎移植與自然妊娠有著本質區別，前者過程包括對配子及胚胎的人工技術操作，它的受精和最初的胚胎發育均在體外進行，培養液成分無法做到與人類體液成分完全一致，因此越來越多的研究者在提高輔助生殖技術成功率的同時，也在探討該技術的安全性及是否會增加母嬰并發癥。針對這方面的研究眾說紛紜，有學者認為輔助生殖技術相關并發癥是輔助生殖技術帶來的多胎因素及不孕癥夫婦的生物醫學社會背景引起的，而非人為技術引起的[1]。故本文通過對近年來相關文獻進行分析，總結體外受精-胚胎移植相關并發癥的最新研究成果。

1 不孕原因及相關因素

不孕癥在世人眼里是一種不愿提及的生殖健康缺陷，發病率逐年升高。國外研究指出20%～30%的不孕癥是由男性單獨引起，而繼發性不孕最常見于女性[2]。國內高月月[3]研究指出原發性不孕發病率(52%)略高于繼發性不孕發病率(48%)，且女性不孕因素要多于男性不育因素，女性主要問題在輸卵管上，而精液異常為男性的主要問題。除了明顯的病因，不孕癥又與哪些因素相關呢？占瓊等[4]研究中提示有6個與不孕癥相關的危險因素，分別是年齡、體質量指數、咖啡因類飲品、睡眠質量及時間、社會工作壓力和使用電子產品時長。但國外Ricci等[5]研究發現，夫妻雙方在行體外受精-胚胎移植前1年攝入適量咖啡因與不良助孕結果無關。關于咖啡因對妊娠期并發癥的影響需繼續觀察。武珊珊等[6]研究顯示，陰道的酸堿度可因緊張情緒而變化，可能會不利于精子存活，從而導致不孕。不孕癥夫婦常因長期不孕而焦慮，甚至有抑郁傾向，而這種不良情緒，在某種程度上又會降低自然妊娠率甚至輔助妊娠成功率。但國外Nicoloro-SantaBarbara等[7]指出，在輔助生殖技術治療期間所產生的焦慮、抑郁等不良情緒似乎與不良輔助生殖技術結局無明顯相關性。但有學者提出不同的看法，他們認為不孕癥會不同程度地損害患者身心健康，負面情緒也會影響治療效果，這些不良情緒很可能會增加患者患精神疾病的風險[8-9]。同樣國外Ghaedrahmati等[10]研究抑郁癥危險因素時發現不孕癥占重要地位。因此，醫護人員要注意不孕癥患者緊張、消極等不良情緒，對不孕癥患者適當采取有效措施，盡量緩解其不良情緒，從而提高其心理健康水平，可在一定程度上提高不孕癥治療效果。

2 超促排卵重要并發癥——卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulate syndrome, OHSS)

OHSS是在誘導排卵過程中出現的一種醫源性并發癥，它的發生可能與用藥種類、劑量以及患者對藥物的敏感性有關。有學者認為OHSS與多種炎性介質及細胞因子有關聯，這些介質與因子會使得毛細血管增生，通透性增加，造成血栓形成及電解質紊亂等。國外Mourad等[11]研究顯示在輔助生殖技術進行過程中發生的OHSS是一種治療誘發疾病，并發現其在多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)患者中的發病率明顯高于其他疾病患者，且病情更為嚴重。嚴重的OHSS會一定程度威脅患者生命，那我們該怎樣治療？徐敏等[12]在治療重度OHSS中應用了腹腔穿刺留置術,她發現這樣不僅可提高臨床療效，而且不會增加住院時間，還可減輕患者經濟負擔。同樣王亞麗和張祎[13]加用小劑量多巴胺治療重度OHSS，發現病情明顯好轉。但我們必須認識到OHSS的預防較治療更為重要。有研究發現竇卵泡數及褪黑素可預測OHSS的發生[14-15]。陳宏[16]在有OHSS高風險患者黃體期輸注葡萄糖酸鈣、促性腺激素釋放激素拮抗劑等藥物，結果發現OHSS發生率明顯下降。楊啟杭等[17]研究發現，高孕激素狀態下促排卵技術可降低卵巢高反應人群早發型中、重度OHSS的發生率。因此應選取合適的方法預防OHSS的發生，即使不幸發生了OHSS，我們應積極尋求最佳治療方案，將健康及經濟損失降到最低。

3 輔助生殖技術與異位妊娠

異位妊娠是妊娠常見病。有研究指出，因輔助生殖技術導致的異位妊娠發生率升高，約是自然受孕所致的2～5倍[18-19]。冉圣元等[20]發現自然妊娠發生異位妊娠的位置近80%為輸卵管，宮角占1%左右。而章燁和謝華芳[21]對實施輔助生殖技術后發生異位妊娠的人員進行統計，結果發現輸卵管妊娠率為86.25%，但宮角妊娠率卻為自然妊娠所致的6倍，因此他認為輔助生殖技術增加了一些較為罕見部位異位妊娠的發病率。在體外受精-胚胎移植中，哪些因素會促進異位妊娠的發生呢？阿尼古力·沙比爾[22]回顧性收集輔助生殖技術后成功妊娠300例的臨床資料，發生異位妊娠率近6%，他認為輸卵管本身堵塞和炎癥、雌激素水平異常、移植胚胎數量及某些技術操作為異位妊娠的危險因素。有研究指出，輸卵管因素或有輸卵管手術史、移植胚胎時子宮內膜厚度與異位妊娠的發生有關[23-24]。國內外研究均通過單因素分析發現，在男方不孕行輔助生殖技術過程中，女性異位妊娠發生率較低,若女方不孕行輔助生殖技術過程中，其異位妊娠發生率高[25-27]。因輔助生殖技術成本較高，怎樣降低助孕后異位妊娠的發病率呢？炎癥不僅在女性不孕原因中占重要地位，而且增加了異位妊娠的風險。我們應注意加強女性的保護意識，減少意外懷孕，盡可能減少宮腔操作及輸卵管相關操作，若必須行相關操作時，應加強預防感染等治療，盡最大可能減少輸卵管周圍炎的發生。吳洋等[28]研究指出，行體外受精-胚胎移植前建議切除雙側輸卵管，可減少異位妊娠的發生。但國外Vignarajan等[29]卻提出，對于輸卵管積水患者行體外受精-胚胎移植時，在腹腔鏡下行近端輸卵管阻塞手術要比行雙側輸卵管切除術，在臨床妊娠及活產率等方面表現出更大的優勢，且流產率也低。同樣Hong等[30]也指出，對不孕癥患者在行體外受精-胚胎移植前予輸卵管介入栓塞，較未處理者可減少不良妊娠結局。

4 輔助生殖技術與圍生期母嬰并發癥

隨著輔助生殖技術的發展，越來越多的試管嬰兒出生，人們開始關注此項技術是否會對圍生期母嬰并發癥產生影響。國內外對體外受精-胚胎移植相關并發癥的研究中，大部分是與自然妊娠作對照，忽視了不孕癥夫婦本身潛在的疾病風險。雖有研究者提出不孕因素的重要性，但國內少有報道。因此，體外受精-胚胎移植相關并發癥需從不同層面去研究，綜合各方面研究結果再對體外受精-胚胎移植的安全性下定論。現通過回顧文獻，總結體外受精-胚胎移植患者圍生期母嬰相關并發癥。

4.1妊娠期高血壓 妊娠期高血壓是危害母嬰健康的重要并發癥。Gathiram和Moodley[31]研究中提到，每100名孕產婦中就有5～8名患有妊娠期高血壓，嚴重影響母嬰健康。此病臨床表現多種多樣，臨床診斷與治療有一定困難。林方方和哈靈俠[32]研究發現，不管是多胎還是單胎妊娠患者，妊娠期高血壓發病率試管組高于自然妊娠組。國外Zhu等[33]對2006—2014年共2641名行輔助生殖技術患者和5282名自然妊娠者進行比較，結果發現輔助生殖技術增加了妊娠期高血壓的發生。同樣袁燕[34]及韓文菊等[35]也得出了相同的結論。

4.2妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM) GDM是常見且危害母嬰健康的妊娠并發癥。隨著社會及時代的發展，生活水平的不斷提高，GDM發病率逐漸升高。多項國內研究認為，體外受精-胚胎移植組發生GDM的概率要遠高于自然妊娠組[34-35]。陳鈺儀等[36]通過對體外受精-胚胎移植患者及自然妊娠患者行糖耐量試驗發現，行體外受精-胚胎移植者特別是30歲以上者出現糖代謝異常的可能性較自然妊娠者大，這可能與患者的年齡、體質量指數及輔助生殖技術帶來的多胎因素有關。但國外Imudia等[37]的研究指出，單胎及雙胎試管組在GDM發病率上高于自然妊娠組。因此我們是否該考慮GDM與不孕癥患者本身病因有關。 Palomba和Falbo[38]研究提示，PCOS婦女有增加GDM及妊娠期高血壓等妊娠相關并發癥的風險。同樣Kouhkan等[39]研究指出，孕酮給藥途徑、既往OHSS風險及PCOS史可能是輔助生殖技術婦女發生GDM的危險因素。

4.3早產兒及低出生體質量兒 早產兒某些臟器發育可能還不夠完善，因此早產兒病死率較高。Qin等[40]通過大樣本回顧性分析得出，輔助妊娠組早產兒及低出生體質量兒出生率要遠高于自然妊娠組。有研究提示早產可能與孕產婦的年齡、多胎多產或多次的宮腔操作有關[41-42]。也有研究指出，輔助生殖技術中的一些非自然操作可能影響胎盤的發育，引起早產[43-44]。國外Sunderam等[45]研究指出，體外受精-胚胎移植組發生低出生體質量兒的概率要遠高于自然妊娠者，約為1.43倍。更有研究指出在試管組低出生體質量兒危險因素中，不孕原因似乎占很大比重[46-47]。因此我們也開始考慮輔助生殖技術帶來的早產兒及低出生體質量兒的原因除多胎外，是否與不孕因素有關聯，國內外對此方面的研究少之又少，需今后進一步研究。

4.4出生缺陷 輔助生殖技術操作是否會影響嬰兒安全，已引起廣大醫學工作者的研究熱潮，這也是輔助生殖技術安全及長遠發展所必須承受的考驗。高雅[48]通過mate分析得出結論，不管是單胎還是雙胎試管嬰兒均比自然受孕嬰兒發生出生缺陷的風險高，但為弱相關。楊霖昀和冉琴[49]研究表明，羊水量及性狀異常、GDM和胎膜早破為體外受精-胚胎移植出生缺陷的危險因素。李莎和張云山[50]認為不管是體外受精-胚胎移植還是自然受孕發生的最常見的出生缺陷均為先天性心臟病，并且胎齡、產次及妊娠期相關并發癥均為體外受精-胚胎移植出生缺陷的影響因素，但其中不包括年齡。但張麗麗等[51]卻發現年齡與體外受精-胚胎移植出生缺陷有相關性，超過35歲的女性相關性更強。國外Hansen和Bower[52]認為體外受精-胚胎移植和不孕癥病因，均有可能增加出生缺陷的風險。因此出生缺陷與輔助生殖技術有關還是跟不孕癥病因有關，還需我們進一步探討。

綜上，輔助生殖技術是一把雙刃劍，此項技術所帶來的相關并發癥需找到最合適的治療及預防措施，盡量減少患者的痛苦及經濟負擔。圍生期母嬰并發癥的增多與輔助生殖技術所帶來的多胎因素有關，但排除多胎因素后，某些并發癥較自然妊娠發病率還高，這是否與輔助生殖技術本身的操作有關，還需我們進一步深入研究。但我們也不能忽視不孕癥夫婦本身的生育背景，因此類患者本身就患有嚴重的不孕不育癥，故輔助生殖技術的安全性還需從不同角度、更全面地去分析。