肺栓塞發病機制及致病因素研究進展

王秋桐，吳 爽，趙 瑞

肺栓塞(pulmonary embolism， PE)是一類系統疾病的統稱，是因內源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環和右心房功能障礙的一種臨床綜合征。肺血栓栓塞(pulmonary thrombosis embolism， PTE)是指肺動脈及其分支中有血栓形成或被脫落的靜脈血栓所阻塞，阻斷局部血流，造成肺組織缺血和壞死。PTE臨床較為常見[1]，一般多見于肺下葉，右肺多于左肺[2]。PE主要是因血凝塊、脂肪等物質阻擋局部血流所致，其中以急性肺栓塞(acute pulmonary embolism， APE)尤為常見，APE主要是由局部深靜脈血栓脫落繼發，病死率為18.6%～35.4%[3]。PE缺乏特異性臨床特征，容易出現漏誤診。Frey等[4]和Wang[5]研究報告均證實：全球人口老齡化程度逐步加大，導致PTE患病率日漸升高，雖然當前PE診斷技術逐步完善，但是每年死于PE和APE的患者約15～30萬人，其中生前未確診而死后經尸體解剖確診者約占50%。Wang[5]研究報告表明：由于中國人口基數龐大，老齡化趨勢愈發明顯，可預測PTE發病率必將超越美國，在中國PTE已成為繼心力衰竭、腦卒中后第三大心腦血管疾病。因PE具有高誤診率、高漏診率及高致死率的特點，故其發病機制、致病因素引起了國內外學者的廣泛關注。

1 PE發病率和臨床特征

PE并不是一種獨立發生的疾病，其源于靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)，也會由心血管疾病、肺部腫瘤等繼發，惡性腫瘤患者出現血栓栓塞的概率約為正常人的7倍[6]；有冠心病、心肌梗死、心房顫動史患者PE發病率約為14.2%,顫動不規律的右心房可能是血栓形成的重要部位[7]。在澳洲及北美洲等地區，PE發病率約為0.10%～0.27%，65歲以上的老年人PE患病率尤為突出[8]。

PE缺乏特異性，臨床特征根據患者的不同而不同，難以與其他心肺血管疾病所區別。不同患者臨床表現不一，差別也很大。患者出現昏厥、驚恐、惡心、嘔吐和出冷汗一般可認為是PTE的首發癥狀，昏厥、驚恐所占比例約為11%～20%，提示病情嚴重[9]。PE也會導致血壓下降、血液流變學改變，甚至可以出現休克、猝死[10]；APE會出現呼吸困難急促、咯血、心跳加快等癥狀，但最明顯的癥狀還是呼吸困難急促(>20/min)[11]；如患者出現胸痛伴咯血，可提示肺梗死，有可能存在較小的栓子栓塞；如出現類似心絞痛發作的胸骨后疼痛，提示有可能存在大栓子栓塞[12]。

2 PE發病機制

PE常伴隨一些系統性疾病，發病機制也迥然不同，通過查找中外文獻，從內科疾病、外科疾病、產科疾病對其發病機制進行歸納總結，還從代謝、內分泌、基因等最新研究方向對其發病機制進行分析。

2.1外科疾病

2.1.1下肢深靜脈血栓形成：PE栓子通常源于靜脈血栓，而靜脈血栓的發病機制錯綜復雜，涉及多因素間的相互影響和作用[13]。Hattab等[14]把Virchow提出的靜脈血栓形成3個主要條件重新總結為下肢血液流通不暢、部分血管內血液高度凝集化、外界因素損傷血管內壁。當前國內外普遍認為，DVT是造成PE的基礎發病原因，而手術創傷、心臟病、惡性腫瘤等因素充當了“催化劑”，當源于下肢深靜脈和盆腔的栓子通過肺循環進入肺部血管，從而出現血液瘀滯不暢，增加了血液自身凝固性，加之手術創傷及DVT治療過程中不可避免損傷血管內壁及出現血管內皮修復障礙，導致PTE出現和患病率升高[15-16]。Wang等[17]研究指出：下肢深靜脈血栓形成、心臟病、惡性腫瘤、手術治療等為PTE的獨立危險因素。而Cannon等[18]再次印證了，外科手術和惡性腫瘤是引發下肢深靜脈血栓形成合并PE的獨立危險因素。

2.1.2骨科大手術：中華醫學會骨科分會把人工全髖關節置換術(total hip arthroplasty， THA)、人工全膝關節置換術(total knee arthroplasty, TKA)和髖部骨折手術(hip fractures surgery, HFS)等定義為骨科大手術[19],并強調下肢深靜脈血栓形成和伴PE是骨科大手術后常見的并發癥及死亡原因。骨科大手術時間長、需要輸血等會導致術后PE的發生。Dixon等[20]、Fujita等[21]對750例TKA及HFS術后并發癥進行薈萃分析得出：TKA術后出現PE的比例約為1.87%，HFS術后出現PE的比例約為1.54%。Kanchanabat等[22]對亞洲2545例骨科大手術術后并發癥的薈萃研究表明：TKA患者術后出現APE的比例低于THA或HFS術后。Zhang等[23]通過對963例TKA和THA患者手術時間和術后靜脈血栓形成情況進行分析發現，手術時間>2 h是靜脈血栓形成的高危因素，其中手術時間>75 min的患者術后出現PE的比例約為33.5%。Frisch等[24]通過對1573例TKA和THA患者手術輸血情況進行薈萃分析發現，術中輸血和非輸血患者的PTE發生率分別為2.20%和1.02%，認為輸血有可能會增加PTE的發生。骨科手術會讓患者出現應激狀態，使機體氧化型低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白A等水平有所提升，可能會加速靜脈血栓的形成[25]。

骨科大手術術后出現PE的可能原因為：骨科大手術部位往往在肢體較深的部位，而且通常手術時間較長并需要輸血，手術過程中下肢深靜脈會受到嚴重的牽引拉伸，長時間的手術也會導致靜脈血管內壁出現創傷，同時手術創傷也會使蛋白S和蛋白C發生變化，這兩種遺傳物質的缺失與靜脈血栓形成密切相關。此外，輸血還會導致肌體外來血液中的一些細胞碎片和顆粒進入，并激發自身的凝血系統誘發血栓。術后包扎會使關節腔和周圍肌肉組織出現局部滲血和水腫，導致靜脈組織受壓、血流減慢、回流淤滯、炎性反應發生，均會增加靜脈血栓出現的可能，從而升高PE的發病率。

2.2內科疾病 腫瘤與血栓性疾病有一定的關聯，腫瘤患者發生血栓性疾病的概率約為正常人的1～9倍[26]。肺癌是臨床最為常見的惡性腫瘤，相較于其他系統腫瘤，更容易并發PE[27]。癌細胞可以產生一種促癌因子，這種半胱氨酸蛋白酶類物質與血小板及單核細胞相互作用激活凝血系統，從而加重患者體內血液高凝狀態，癌細胞侵害和損傷血管壁，壓迫靜脈血管，使血液流動滯緩，提高了血栓的出現率[28]。此外，癌細胞產生的黏液類蛋白會刺激炎性因子分泌導致變態反應的發生，促使血管內壁纖維化效應，內皮細胞脫落形成血栓。

2.3產科疾病 妊娠婦女血栓性疾病發病率較高，妊娠期間血栓栓塞性疾病發生率為0.05%～0.20%，是正常非妊娠婦女的4倍[29]。在孕產婦血栓性疾病中，靜脈血栓形成患病比例高達80%，已成為孕產婦死亡的主要病因，美國孕產婦血栓性疾病病死率約為9.3%[30]。APE在孕產婦中的發生率較高，特殊的身體環境造成孕產婦難以接受相關治療，也是病死率較高的原因[31]。妊娠期和產褥期婦女均會出現PE，發生的高危期是妊娠期前3個月及產后1周內[32]。孕產婦在整個妊娠和產褥期的活動量相對較小，子宮增大會壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈，使卵巢血管擴張增粗、下肢靜脈壓升高，妊娠期血液成分變化致血液高凝狀態，這些變化均會增加孕產婦出現血栓性疾病的風險[33]；妊娠期腹腔內壓會較正常人升高，同時激素水平發生變化，致血管內平滑肌松弛、盆腔靜脈血管受壓迫，加快靜脈血栓的出現[34]。

2.4研究新方向 一項關于催乳素水平與靜脈血栓形成發生率的研究提到，催乳素水平不同的人發生靜脈血栓形成的風險不一，靜脈血栓形成發生率與催乳素成水平呈正比[35]。有研究顯示，男性催乳素濃度與凝血酶-抗凝血酶復合體及纖維蛋白/纖維蛋白原降解物濃度顯著相關，但具體機制還有待進一步研究，可能是因催乳素可作為輔助催化因子，誘導ADP加快血小板活化效應有關[36]。目前國外很多科研機構應用基因微陣列分析VTE的相關發病基因，如對蛋白C和蛋白S功能障礙的研究[37]、血栓調節蛋白基因C變異的研究[38]，有助于拓寬PE發病機制的研究視野。2008年，Tapson[39]在《新英格蘭醫學雜志》上一項研究表明：高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, HHcy)患者PE的發病風險較高；2017年，Prandoni[40]的研究再次印證Tapson的觀點，HHcy不但可以增加PE的發病風險，而且還會促進靜脈血栓的形成，可視為靜脈血栓疾病的獨立危險因素。同型半胱氨酸(Hcy)會參與血管內氧化和應激反應，造成血管內皮細胞的損傷和破壞；Hcy還可在硫基內酯等媒介物的作用下，促進血栓素、前列腺素等促凝物質的形成，從而使血小板和凝血因子的活性增強，強化機體促凝血功能，有利于血栓栓塞的出現。血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平與PE也存在一定的關聯，T3水平降低，使血氧飽和度也隨之降低，肺部換氣功能降低和氧氣供應不足導致血管收縮，可能促進PE的發生[41]。此外，甲狀腺功能減退會影響肺血管舒張功能，引起血管炎性反應，從而降低肺部血管的穩定性，并有可能抑制血管舒張因子一氧化氮的產生，最終引起肺血管內壁功能障礙和血液流動阻力增加，改變機體凝血功能，致肺動脈高壓和PE的發生[42]。

3 PE致病因素

PE的發病機制和靜脈血栓形成很相似，所以致病因素也和靜脈血栓形成大致一樣[43]。PE致病因素大致可分為原發性致病因素和繼發性致病因素。原發性致病因素大多由遺傳變異所致，包括：抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、血栓調節因子異常、纖溶酶原不良血癥、蛋白S和C缺乏等，多見于45歲以上患者，40歲以下患者如無明顯誘因、反復靜脈血栓形成，需注意遺傳學方面的篩查。繼發性致病因素一般是指后天獲得的易發生VTE的病理生理方面的異常致病因素，主要包括：外科手術、腎病綜合征、腦卒中、腫瘤靜脈化療、充血性心力衰竭、巨球蛋白血癥、妊娠期/產褥期、子宮腺肌病、口服避孕藥等。上述繼發性致病因素可單獨作用亦可協同作用，一般隨患者年齡的增長，PE的發病率會逐漸升高。

臨床還有一種致病因素劃分方法，將原發性和繼發性致病因素混合一起按照相對危險度(odds ratio， OR)分為強致病因素、中等致病因素、低致病因素。強致病因素(OR>10，S)，主要包括：重大肢體創傷、外科手術、脊髓損傷等；中等致病因素(OR 2～9，M)，主要包括：胃腸道疾病、血栓遺傳性疾病、腦卒中、慢性心力衰竭伴呼吸衰竭、免疫性疾病等；低致病因素(OR<2，W)，主要包括：臥床久坐、妊娠中后期、口服避孕藥等。近年來，隨著研究的逐步深入和臨床報道的增多，新的致病因素不斷出現，靜脈血栓形成與動脈粥樣硬化的致病因素存在共同之處，如糖尿病、高血壓和高血脂(W)；而心內科常見疾病，如短期再發心肌梗死、急性心力衰竭均為強致病因素；對于妊娠期婦女，胚胎移植手術、妊娠期前3個月、產褥期前1個月均為中等致病因素；腫瘤患者自身就是中等致病因素，而再化療(M)和使用相關藥物(M)會使靜脈血栓形成發生率顯著升高；同時一些臨床操作，如外科手術輸血(M)、腎囊腫切除術(M)等腹腔鏡操作同樣可增加靜脈血栓形成的發病率。還有一些已多次報道與靜脈血栓形成有關系的遺傳物質，如亞甲基四氫葉酸還原酶C677T[44]、基因THBDc.-151G>T突變。

4 小結

PE在臨床特征和診斷上因缺少特異性，易誤漏診，故其發病機制和致病因素一直是醫學界的研究焦點。我們復習文獻從外科、內科、產科疾病來闡述PE的發病機制，又進一步擴展到基因微陣列分析、相關致病蛋白分子和激素領域來探討PE發病機制。我們還從兩個不同劃分層面上分別簡述PE的致病因素。目前，代謝、內分泌、VTE致病基因檢測已逐步開展，我們有望從常見病因，跨度到基因分子領域中去尋找PE發病機制的新線索，相信將來我們會對PE的發病機制和致病因素有更加深層次的理解，開創該病預防、早期診斷和治療的全新局面。