小膠質細胞與卒中后抑郁發病機制的研究進展*

呂友慧，王 豆，唐少雄，閆詠梅△

1.陜西中醫藥大學(咸陽 712046)；2.陜西中醫藥大學附屬醫院 腦病科(咸陽 712000)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)被定義為中風前不存在的抑郁癥，并在中風的時間背景中發生。PSD可在卒中發病后不久出現，可在急性期或亞急性期后的數周和數月內觀察到[1]。常見表現為焦慮、悲傷欲哭、情緒低落甚至自殺。自殺是精神疾病最嚴重的后果之一。自殺意念、自殺企圖及其他與自殺有關的行為，尤其是在抑郁過程中出現。小膠質細胞是腦內的免疫細胞，通過釋放炎癥介質在腦炎癥中發揮重要作用，被認為是導致抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病的重要因素。近年來，活化的小膠質細胞被認為可能是導致抑郁樣行為的細胞之一。本文以小膠質細胞在卒中中的發病機制為切入點作一綜述，旨在探討小膠質細胞與卒中后抑郁發生發展的關系，以期為卒中后抑郁的治療提供參考。

1 小膠質細胞

早期的形態學研究描述小膠質細胞處于靜止狀態或激活狀態，它們的行為具有顯著程度的基礎可塑性。在發育中的大腦中，小膠質細胞是神經突起形成以及突觸重塑和可塑性所必需的[2]。而在成年中樞神經系統中，小膠質細胞具有穩態維持和監視、神經元和組織修復等功能，對清除損傷劑、凋亡細胞和錯折疊蛋白具有重要作用[3-5]。按其分泌細胞因子的不同可分為兩種極化表型，即經典激活型小膠質細胞(M1型)與替代激活型小膠質細胞(M2型)。其中，M1型小膠質細胞占活化的小膠質細胞的絕大多數，既可通過與神經細胞直接接觸發揮吞噬作用造成損傷，也可被腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，干擾素 -γ(IFN-γ)等激活而誘導產生，并促進白細胞介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)等炎性遞質的合成與分泌，進而引發免疫炎癥級聯反應。M2型小膠質細胞可被IL-4、IL-13 等刺激產生，并可釋放 IL-10 等抗炎因子[6]，從而達到抑制炎癥反應和神經保護的功能。總體而言，活化的 M1型小膠質細胞分泌的細胞因子具有潛在危害，而活化的 M2型小膠質細胞在神經修復與可塑性中起著重要作用[7]。小膠質細胞對缺血性卒中的發生發展具有雙重作用：主要表現在M1型MG產生促炎介質，并進一步發揮細胞毒性作用對神經系統產生損傷；相反，M2型小膠質細胞產生保護性重構因子，對神經元的修復和再生起到一定的促進作用。在腦缺血發病早期，梗死灶周圍的小膠質細胞主要極化為M2型，隨著缺血缺氧加重則主要極化為M1型[8]。Wake等[9]在缺血腦組織中觀察到小膠質細胞與神經元接觸的時間延長，導致部分突觸結構消失，提示小膠質細胞可能參與腦缺血后的腦環路重建。由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)參與的免疫炎癥反應誘發的抑郁樣癥狀中，小膠質細胞誘導激活的吲哚胺2, 3-雙加氧化酶 (indoleamine2, 3-dioxygenase, IDO) 參與抑郁狀態的發生和發展過程[10]。

2 小膠質細胞與炎癥

目前多數PSD理論認為，PSD是由海馬神經元再生障礙、炎性細胞因子存在、下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂、單胺缺乏、額葉神經元損傷等潛在問題引起的。其中，炎性細胞因子的存在與PSD的發病機制有關，多項研究[11-12]表明，細胞因子升高是導致PSD神經細胞損傷的關鍵因素。急、慢性缺血狀態下小膠質細胞活化是卒中后抑郁癥狀加重和卒中后記憶功能減退的關鍵[13]。研究[14]表明，在中風的動物模型中，白質損傷和小膠質細胞丟失與抑郁癥狀和認知功能障礙密切相關。Keck等[15]研究表明，炎癥介質特別是IL-1β，可能導致幼稚細胞感染，并導致小膠質細胞和星形細胞瘤的感染率增加。促炎細胞因子激活吲哚胺2，3-雙加氧酶，是一種酪氨酸途徑的起始酶，在這一過程中產生的神經活性代謝物，包括喹啉酸和kynurenic酸，其與谷氨酸N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體結合，這被認為是卒中后抑郁潛在癥狀的神經機制的一部分[16]。同時，由活化的小膠質細胞產生的Quin，是一種強效的興奮性毒素，具有神經毒性、膠質毒性和促炎作用[17]。因此，Quin水平的增加可能是導致卒中后抑郁癥患者神經元丟失和海馬體積減少的潛在原因[18]。臨床研究[19]表明，米諾環素是一種第二代四環素，能在體內和體外選擇性地抑制小膠質細胞激活和M1極化。研究[20]報告稱，米諾環素可減輕局灶性或全腦缺血后的白質損害，改善認知功能。研究[21-22]還顯示，米諾環素在抑郁癥的臨床試驗和動物模型中具有良好的抗抑郁作用。

3 小膠質細胞與色氨酸-kynurenine通道

與小膠質細胞激活有關的重要生物學影響之一是色氨酸-kynurenine途徑的改變[23-24]。色氨酸-kynurenine途徑有多種神經毒性代謝物：如3-羥基炔酸(3-HK)、喹啉酸(Quin)、黃嘌呤酸(XA)和神經保護代謝產物：如苦參堿(KA)、苦參堿(PIC)[25]。3-羥基炔酸(3-HK)及其下游代謝產物(包括Quin)的合成主要發生在小膠質細胞中；神經保護代謝物主要由星形膠質細胞產生。關于如何控制或改變色氨酸-kynurenine通路中小膠質細胞和星形膠質細胞激活的詳細機制尚未完全闡明，而小膠質細胞和星形膠質細胞內的一些特異性酶被認為起了一定的作用[23-24]。小膠質細胞有多種酶，如kynurenine 3-單加氧酶(Kmo)，星形膠質細胞也主要在色氨酸-kynurenine途徑中發揮重要作用。Steiner等[26]報道稱，與非精神對照者相比，抑郁癥患者小膠質細胞Quin的表達增加。Serafini等[27]研究顯示，抑郁癥自殺患者海馬區小膠質細胞Quin表達減少。此外，另一項死后腦研究表明，不僅Quin表達下降，且吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸-2，3-雙加氧酶(Tdo)在抑郁癥患者腹外側前額葉皮質中的表達也下降。吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸-2，3-雙加氧酶(Tdo)在色氨酸-kynurenine途徑上將Trp降解為kyn，通過上調色氨酸降解來減少5-羥色胺的產生。因此，神經活性代謝物在這個途徑中的不平衡通過小膠質細胞，可能參與自殺的生物學過程。研究[16]證明，kynurenine通路的失調，卒中后抑郁自殺未遂者，炎癥細胞因子的增加會導致更嚴重的癥狀。因此，患有kynurenine通路失調的患者在炎癥狀態下易出現抑郁癥狀，從而導致過度分泌NMDA受體激動劑喹啉酸，這項研究提供了一個神經生物學框架來支持使用NMDA受體拮抗劑進行抑郁癥的治療。

4 小膠質細胞與卒中后抑郁的相關性

炎性細胞因子與kynurenine通路失調的患者在炎癥狀態下易出現抑郁癥狀。當缺血性腦損傷發生后，活化后的小膠質細胞其膜上的末端α-半乳糖鏈構象改變，P55表達增加，TNF-α活性上升，主要由受損局部的小膠質細胞產生[28]。謝瑱等[29]研究發現，NLRP3-caspase-1通路所代表的炎癥反應過程與卒中后抑郁的發生發展密切相關，而通過干預與其密切相關的NMDA受體，可調節NLRP3相關的炎癥反應，從而進一步實現對卒中后抑郁情緒的調控。在中樞神經系統中，NLRP3炎癥小體主要在海馬和其他參與情緒調節的腦區小膠質細胞中表達，陳敏等[30]研究發現，阻斷NLRP3可逆轉應激引起的小鼠外周血和腦組織的IL-1β增加，同時也可消除小鼠的抑郁樣行為。研究[31]發現，在炎癥狀態下，色氨酸-kynurenine代謝途徑與抑郁癥有密切關系。Kang等[32]以200 mg/kg劑量的人參總皂苷干預LPS誘導的抑郁癥動物模型,結果發現人參總皂苷可明顯減輕抑郁樣行為，并能顯著降低LPS介導的神經炎癥因子IL-1β、IL-6水平和IDO酶的表達,從而使色氨酸-kynurenine/色氨酸(KYN/Trp)轉化率下降,減少毒性代謝產物喹啉酸的含量。胡霜等[33]在小鼠懸尾實驗中發現 ,石菖蒲組不動時間顯著縮短, 說明石菖蒲具有一定的抗抑郁作用，其可能是因為石菖蒲抑制了色氨酸-kynurenine中NMDA受體的過度激活, 從而產生神經保護作用。

5 小結與展望

當中樞神經系統內環境遭到破壞時，小膠質細胞過度活化誘發抑郁癥的主要途徑有：1)小膠質細胞分泌促炎因子，引發炎癥反應，產生神經毒性：2)與小膠質細胞激活有關的重要生物學影響之一：色氨酸-kynurenine途徑的改變，產生的神經毒性代謝物影響小膠質細胞的活動；3)干預小膠質細胞-炎癥-色氨酸-kynurenine代謝途徑，可能成為抗抑郁藥物的機制之一。因此如何通過藥理學或非藥理學手段改變小膠質細胞活性使其到達穩態，將是今后研究的重點，這也可為卒中后抑郁的靶向治療提供一個新的思路。