炎癥性腸病合并特殊共患病的研究現狀

楊 紅，錢家鳴

中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院 消化科，北京 100730

近二十年來我國炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)患病呈逐漸增多的趨勢，疾病由少見病向“常見病”轉化[1]。IBD屬于免疫類疾病，常和其他免疫性疾病同時存在[2]；然而，依據文獻報道和經驗提示，IBD患者發生某些非自身免疫性疾病的風險也較一般人群增高，這些共患疾病的發生會干擾臨床醫生對IBD診斷的判斷和治療方案的選擇，影響患者的預后，因此更好的認識IBD的共患疾病很有必要。一般來說，共患疾病與IBD的關系分為以下幾種情況：(1)與IBD完全獨立存在的疾病；(2)與IBD存在重疊病因基礎的疾病；(3)IBD腸道炎癥延伸而至的疾病；(4)IBD本身或藥物導致的疾病。這些情況錯綜復雜，互為影響，尤以后三種情況難以鑒別，它們之間界限不清，且有時可以重疊，需要帶著仔細而謹慎的臨床思維，認真辨識，才能得以抽絲剝繭，并達到精準治療。而與IBD存在一部分病因基礎的共患疾病，稱之為IBD特殊共患病，本文將就此進行述評，討論其定義、發病機制和相關特點，與讀者分享，以期望獲得對IBD更深入的認識。

1 定義

目前將與IBD相關而非藥物所致的，IBD患者發生的多個腸外器官的病變廣義統稱為IBD腸外表現[3-4]。國外研究[5]報道，有超過50%的患者一生中出現過至少1次的腸外表現，腸外表現包括皮膚黏膜疾病、肌肉骨骼疾病、肝臟疾病、眼部疾病、胰腺疾病、氣管肺部疾病、心血管疾病、神經系統疾病，而這些腸外表現發生的機制不一，總體來說有以下幾個假設：(1)與IBD存在共同的免疫通路；(2)腸道免疫信號異位表達；(3)獨立的一類炎癥事件；(4)與IBD存在共同的遺傳位點。目前學者普遍認為腸外表現這個概念過于寬泛，不能精準理解IBD有關聯的所有共患疾病，有些疾病雖然與IBD存在部分共同的發病基礎[6]，但兩者發病的獨立性比較強，這一類疾病與那些和IBD病程密切相關的疾病在處理中存在差異，最好能夠分別定義加以認識。結合經驗和國外文獻[7]考慮區別IBD腸外疾病的分類如下：(1)與IBD密切相關的腸外表現；(2)IBD相關的自身免疫狀態(特殊共患病，兩者之間存在部分共同的發病機制，但疾病相對獨立存在)；(3)IBD或藥物治療相關的并發癥。當然這三種類別有時候可能相互重疊。

以肝膽胰腺疾病舉例分析如何進行分類：(1)腸外表現。IBD患者因炎癥延伸所致的腸外表現，或兩個疾病存在一部分共同機制，兩者相關關系密切，互相影響疾病的進程。如原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cirrhosis, PSC)與IBD，研究顯示PSC影響IBD的臨床特點和疾病演變，如這類IBD患者常具有較高的直腸豁免，廣泛結腸炎伴倒灌性回腸炎、發生潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)癌變的幾率增高等，PSC合并UC患者較單純UC患者組織學炎癥程度較低，亞臨床階段更長。而合并IBD的PSC患者并發膽管癌的風險也有所增高(0.76/萬 vs 0.19/萬)[8]。(2)特殊共患病。同一個體同時存在2個或多個疾病，如IBD合并自身免疫性肝炎、肉芽腫性肝炎，目前尚無報道IBD與這兩類疾病合并存在會影響相互病程的演變或疾病的特點。疾病之間相互難分主次，相互獨立存在，兩種疾病存在一部分共同的病因機制。(3)IBD腸外并發癥。包括IBD或藥物治療相關的并發癥，指的是由于疾病本身導致的合并癥或者影響機體代謝發生的繼發病變，或者由于治療IBD藥物導致的臟器損傷等。如重度UC高凝狀態，發生門靜脈血栓；如口服硫唑嘌呤后發生急性胰腺炎；如藥物導致的肝損傷等。

2 IBD特殊共患病的流行趨勢

在IBD相關的特殊共患病中，受累器官包括血液系統、內分泌系統、神經系統、免疫系統等。分析北京協和醫院住院2910例IBD患者中17例發生自身免疫性疾病，36例合并血液系統疾病，4例合并神經系統疾病，2例合并內分泌系統疾病。

IBD合并血液系統共患病包括骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、鐮刀型紅細胞病、免疫性血小板減少性紫癜等。其中MDS在IBD人群中患病率170/10萬～550/10萬，高于普通人群(1～10)/10萬。彭濤等[9]報道了9例IBD合并MDS患者，IBD治療后，仍有1例進展為急性白血病死亡，1例死于腦出血。國外報道48例IBD合并MDS患者，僅1例獲得病情緩解，5例進展為急性白血病，5例進展為慢性粒單核細胞白血病，9例死亡[10]。這些結果提示，IBD緩解與否對MDS的病情影響不大，而IBD和MDS的治療對預后都同等重要。

自身免疫系統疾病包括自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、乳糜瀉、強直性脊柱炎、銀屑病、特應性皮炎，禿頭癥等。研究[11]顯示，自身免疫性肝炎患者中16%合并UC，其中42%的自身免疫性肝炎診斷時發現有異常胰膽管表現，之后一部分患者發展為硬化性膽管炎，出現自身免疫性肝炎和硬化性膽管炎重疊綜合征。日本報道[12]UC合并自身免疫性胰腺炎的患病率為0.5%，克羅恩病(Crohn’s disease, CD)合并自身免疫性胰腺炎的患病率是0.2%，高于普通人群。Halling等[13]利用丹麥隊列研究報道，IBD患者較對照組相比患自身免疫性疾病的風險增加。其中自身免疫性肝炎患者風險增加7倍，患乳糜瀉為6倍，患強直性脊柱炎為5.6倍。

IBD合并神經系統疾病包括多發性硬化，耳蝸前庭綜合征、神經纖維瘤病Ⅰ型，其中IBD人群發生多發性硬化的風險為1.5～1.7倍[6]。

3 IBD特殊共患病發病機制

IBD特殊共患病具體機制尚不完全清楚，目前研究顯示兩者之間存在一部分共同的遺傳因素和免疫因素等。

3.1 遺傳因素 IBD是具有遺傳易感性的疾病，研究發現HLA DR2、DR9和DRB1*0301與UC相關，而DR7、DRB3*0301和DQ4則與CD相關。隨著人類基因組學研究進展，采用遺傳連鎖分析方法[14-15]，發現了CD的第一個易感基因NOD2(現命名為CARD15)，之后共發現了至少200個易感基因。這些基因涉及免疫、自噬、炎癥等方面。IBD和一些疾病之間存在共患的風險較一般人群增多，研究[6]顯示了這些疾病之間存在著一些共同的遺傳位點。如多發性硬化與IBD之間PTGER4、STAT3、IL-2RA、IL-7R、FCGR2A有基因位點重疊。如自身免疫性肝炎易感基因HLA-DRB3*0301與CD相似。原發性膽汁性膽管炎與UC有3個重疊位點，包括ORMDL3、IRF5和MMEL1/TNFRSF14。1型糖尿病與IBD重疊位點，包括PTPN2、ORMDL3、TYK2、FCGR2A。

3.2 免疫機制 1997年，Sartor等提出免疫調節異常在IBD發病中占有中心地位的假說，隨后越來越多的學者認為IBD是一種與腸黏膜有關的免疫性疾病。研究顯示天然免疫和適應性免疫都參與了IBD發病。適應性免疫中Th1、Th2或Th17反應為主的T淋巴細胞以及調節性T/B淋巴細胞參與IBD發病。其中Th17/IL-23軸在CD發病中具有重要作用。Th17由TGFβ、IL-6、IL-23、IL-1β、STAT3和TNFSF15等刺激所生成，Th17分化后可分泌IL-17A、IL-17F、TNFα、IL-6和IL-22等炎性細胞因子，這些細胞因子可誘導其他細胞產生趨化因子和抗原肽等，介導炎癥細胞局部浸潤從而導致黏膜組織損傷。調節性T淋巴細胞在IBD患者中明顯減少，降低其對炎癥控制作用。

IBD與特殊共患疾病中存在一部分共同的免疫機制[6]，如IL-23R通路可以影響白塞病、IBD、強制性脊柱炎。IL-2/IL-21通路可以影響IBD、脫發癥、乳糜瀉、1型糖尿病、類風濕性關節炎等。調節性T淋巴細胞通路可以影響IBD、自身免疫性肝炎等。

4 IBD特殊共患病診治策略

當出現IBD和另外一個疾病共存時，診斷方面首先需要重新審視IBD的診斷是否正確，進行如下鑒別診斷：(1)是否是系統性疾病腸道表現；(2)是否是腸道感染表現為腸道潰瘍；(3)是否因為系統性疾病應用的藥物導致腸道潰瘍；(4)是否因為系統性疾病影響凝血機制導致腸道缺血而引起腸道潰瘍；(5)其他疾病。以自身免疫性胰腺炎合并腸道潰瘍為例分析鑒別診斷：首先需要考慮合并UC的可能；其次考慮是否是IgG4相關腸道受累；另外考慮是否為激素應用合并腸道感染等。

IBD合并特殊共患病時，兩者可能相互獨立存在，但在治療時卻需要兼顧兩者的受益和風險。以IBD合并MDS為例，應用骨髓抑制作用較強的免疫抑制劑要慎重，如慎用硫唑嘌呤、環磷酰胺等藥物。而環孢素、沙利度胺等可以考慮。但對于環孢素，還需要關注其在IBD中的治療地位，環孢素是重度UC的誘導緩解的藥物[16]，但對UC維持緩解無效，對CD的療效欠佳[17]。因此如果是CD活動期患者，建議選用其他對兩個疾病皆有療效的理想藥物，如沙利度胺、生物制劑等。這些問題也提示了必須對每一類藥物的適應證及不良事件都清楚知曉，才能更好的兼顧兩個疾病或多個疾病的治療，而這時候多學科協作也顯得尤為重要。

5 總結

IBD是一類很復雜的疾病，需要給予全方位多角度的關注，如兒童IBD、老年IBD、妊娠IBD，以及IBD腸外表現、并發癥、特殊共患病。IBD不僅僅會發生腸道受累，還會出現一些腸外的共患疾病，而這些特殊共患病涉及多類疾病，加大了IBD診斷和處理的難度，也會增加IBD患者的致殘率和死亡率，嚴重影響生活質量。因此臨床醫師在工作中要不斷的積累經驗，注意多學科合作，努力提高對IBD的認識，改善患者預后。