炎癥性腸病合并胰腺疾病的診治策略

郭曉鐘

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，沈陽 110840

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種特發(fā)性、慢性復(fù)發(fā)性疾病，主要由克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)組成。近年來在歐洲、美國(guó)和日本發(fā)病人數(shù)急劇上升[1]。由于IBD的病因涉及遺傳、種族差異、環(huán)境、飲食、藥物、吸煙、感染、先天和后天免疫等等諸多因素[2]，因此，除典型的腸道表現(xiàn)外，作為一種系統(tǒng)疾病，還可引起腸外其他器官的受累，發(fā)病率為6%～47%[3]。這其中，胰腺疾病和異常在IBD患者中并不少見，但臨床常常被忽視。因此，本文就目前IBD合并胰腺疾病的診治策略進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)

AP以急性炎癥和胰腺實(shí)質(zhì)壞死為特征，是IBD最常見的胰腺疾病。在西方國(guó)家，CD患者AP的發(fā)病率高于UC患者。有報(bào)道[4]顯示,CD和UC中AP的發(fā)病率分別是普通人群的4.3倍(3.1%)和2.1倍(1.2%)。另一項(xiàng)隨訪CD患者10年的研究[5]顯示，AP的發(fā)生率(1.4%)明顯高于普通人群(0.007%)。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)研究[6]顯示，IBD患者(31.8/10 000人年)AP的總發(fā)病率是未患IBD的患者(8.91/10 000人年)的3.56倍。2019年一項(xiàng)涉及602例IBD患者的回顧性研究[7]發(fā)現(xiàn),4例(0.6%)患者在平均5.8年的時(shí)間內(nèi)發(fā)生AP。然而，不可忽視的是IBD患者中可能出現(xiàn)單純的胰酶升高，且腹痛癥狀難以區(qū)分是IBD引起的還是AP引起的，所以可能存在診斷過度。因此在懷疑IBD合并AP時(shí)，必須密切觀察患者，及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查，以作出準(zhǔn)確診斷。

1.1 病因

在IBD的發(fā)病、診斷、治療過程中的多種因素均可誘發(fā)AP，相關(guān)報(bào)道以膽石癥和藥物誘因較多，但其他因素也需要引起重視。

1.1.1 膽石癥 膽石癥是IBD患者中AP最常見的病因之一，且多見于CD患者。有報(bào)道[8]顯示，CD患者膽石癥的患病率為11%～34%，而非IBD患者膽石癥的患病率為5.5%～15%之間。另一項(xiàng)薈萃分析[9]發(fā)現(xiàn)，CD患者中膽道結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[比值比(OR)=2.05]。目前針對(duì)UC患者并發(fā)膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭(zhēng)議。上述薈萃分析[9]報(bào)告了UC患者的膽道結(jié)石發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無增高。但一項(xiàng)回顧性研究[10]顯示，UC患者的膽石癥發(fā)病率為8%(25/311)，對(duì)照組僅為3.9%(24/622)(OR=2.18)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)，CD患者發(fā)生膽石癥[調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比(aHR)=1.76，95%可信區(qū)間(95%CI)：1.34～2.61]或膽總管結(jié)石和肝內(nèi)結(jié)石(aHR=2.78，95%CI：1.18～6.51)的風(fēng)險(xiǎn)均高于非IBD組；而UC患者僅膽石癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高(aHR=1.44，95%CI：1.19～1.75)。

IBD患者膽石癥發(fā)病機(jī)制可能是由于回腸對(duì)膽鹽的吸收不良，干擾了肝腸循環(huán)，膽紅素水平升高，最終發(fā)展為膽石癥[12]。此外，還可能是治療中全腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期禁食狀態(tài)使膽囊排空減少，導(dǎo)致膽結(jié)石的形成[13]。該研究還提出了CD患者發(fā)生膽石癥的危險(xiǎn)因素：因CD腸切除病史(>30 cm)；年齡≥50歲；IBD回腸和結(jié)腸受累，病程>10年；住院次數(shù)≥3次；復(fù)發(fā)次數(shù)≥3次；長(zhǎng)時(shí)間的全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和住院時(shí)間。

1.1.2 藥物 藥物性胰腺炎(drug-induced pancreatitis, DIP)是IBD嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。報(bào)道顯示，治療IBD的多種藥物均具有誘發(fā)DIP的可能。

硫唑嘌呤是常見的引起DIP的IBD治療藥物。一項(xiàng)前瞻性研究[14]檢測(cè)了服用硫唑嘌呤的510例IBD患者(UC:157例，CD:338例，原因不明結(jié)腸炎：15例)發(fā)現(xiàn)共37例(7.3%)出現(xiàn)AP，通過進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)AP的發(fā)病與吸煙有關(guān)系。針對(duì)硫唑嘌呤所致DIP的特點(diǎn)，研究[15]發(fā)現(xiàn)DIP通常發(fā)生在硫嘌呤治療后的第1個(gè)月，且具有劑量依賴性應(yīng)。DIP病程多較短，停藥后可好轉(zhuǎn)。此外，報(bào)道[16]顯示DIP在CD患者中的發(fā)病率高于UC患者；女性患DIP的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。目前，該類藥物誘發(fā)DIP的機(jī)制尚不清晰。一項(xiàng)在172例硫唑嘌呤誘發(fā)DIP的患者中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究[17]發(fā)現(xiàn)，位于Ⅱ類人類白細(xì)胞抗原區(qū)域內(nèi)單核苷酸多態(tài)性rs2647087與DIP發(fā)病相關(guān)。另一項(xiàng)研究[18]關(guān)注了硫唑嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶的遺傳變異性與硫唑嘌呤不良反應(yīng)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)該基因突變可能會(huì)誘發(fā)DIP。

5-氨基水楊酸化合物是另一種較常見誘導(dǎo)DIP的IBD治療藥物[19]。根據(jù)聯(lián)合國(guó)藥物安全委員會(huì)[20]報(bào)告的疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)分析，美沙拉嗪誘發(fā)AP的風(fēng)險(xiǎn)是磺胺吡啶的7倍。美沙拉嗪誘發(fā)DIP可發(fā)生在服用2天至2年后，大多數(shù)病例發(fā)生在6周內(nèi)；輕癥DIP停藥4天后臨床癥狀既有改善[4,21]。美沙拉嗪誘發(fā)重癥壞死性胰腺炎的病例亦有報(bào)道[22]。另有研究[23]發(fā)現(xiàn)，AP甚至可能在5-氨基水楊酸灌腸后即發(fā)生。但近期一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究[24]卻發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪誘發(fā)DIP的風(fēng)險(xiǎn)與其他病因誘發(fā)AP的風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯差異。

用于治療IBD的生物制劑誘發(fā)DIP的報(bào)道較少，多為病例報(bào)道[25-26]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[27]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤壞死因子治療IBD，較單獨(dú)服用美沙拉嗪、硫唑嘌呤或兩者聯(lián)合治療IBD，誘發(fā)DIP的風(fēng)險(xiǎn)低。甲硝唑作為IBD治療中的抗菌藥物，也有誘發(fā)DIP的少數(shù)報(bào)道。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，甲硝唑誘發(fā)DIP的發(fā)病時(shí)間為12 h～35 d。此外，與類固醇和環(huán)孢素相關(guān)的AP極少報(bào)道[28-29]。一項(xiàng)大樣本病例對(duì)照研究[30]發(fā)現(xiàn)，口服糖皮質(zhì)激素的IBD患者出現(xiàn)DIP的風(fēng)險(xiǎn)較未服用者增加(OR=1.53)，且在用藥后的4～14 d風(fēng)險(xiǎn)更高。

1.1.3 十二指腸受累 IBD尤其是CD常可累積十二指腸，進(jìn)而誘發(fā)AP。有研究[31]分析了10例CD患者中的3例AP發(fā)病原因，發(fā)現(xiàn)可能與CD導(dǎo)致的十二指腸乳頭瘺引起反流有關(guān)。此外，還有報(bào)道[32]提出CD引起十二指腸狹窄，腸內(nèi)壓力增高導(dǎo)致十二指腸胰返流，誘發(fā)AP。另有報(bào)告[33]發(fā)現(xiàn)CD可直接累及胰腺導(dǎo)致AP。

1.1.4 內(nèi)鏡檢查 小腸鏡檢查是診斷和治療IBD尤其是CD的有效手段，臨床應(yīng)用廣泛。但I(xiàn)BD患者因小腸鏡檢查誘發(fā)AP報(bào)道較少，且發(fā)病率差異較大，0.7%～12.5%[34]。報(bào)道中多以經(jīng)口小腸鏡檢查較多，且AP主要發(fā)生在胰尾。

1.1.5 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) PSC是IBD患者誘發(fā)AP的罕見病因，主要見于UC患者。IBD合并PSC，可使膽胰管遠(yuǎn)端狹窄，膽汁等回流到胰管，誘發(fā)AP[35]。此外，PSC患者多有膽結(jié)石，也可增加AP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[36]。

1.1.6 其他 IBD的發(fā)病過程中如出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)的高凝狀態(tài)，可能會(huì)導(dǎo)致胰腺缺血，誘發(fā)AP[23]。

1.2 診斷 由于IBD患者亦可能出現(xiàn)腹痛、淀粉酶升高等AP的典型表現(xiàn)，因此，如臨床可疑AP需在AP診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合病史，分析病因，進(jìn)一步明確診斷。如考慮由膽石癥引起的AP，需進(jìn)行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查，如患者可耐受還可選擇超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查。如考慮為DIP，在排除其他誘因的前提下，需要關(guān)注一下幾點(diǎn)：(1)AP的發(fā)生和給藥之間的合理時(shí)間順序；(2)停藥導(dǎo)致臨床好轉(zhuǎn)；(3)仍無診斷線索，可充分知情后，再次暴露(再激發(fā))，如再次出現(xiàn)AP癥狀，可作為診斷依據(jù)[37]。目前已有將藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)用于DIP的診斷，但仍不是主要診斷依據(jù)。

1.3 治療 IBD患者明確AP診斷后，針對(duì)AP的主要治療策略與一般人群的AP患者基本一致，包括早期液體復(fù)蘇、腸道休息、糾正離子紊亂以及針對(duì)病因等治療措施。針對(duì)病因，如考慮是膽石癥誘發(fā)的AP，應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，實(shí)施經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)取石治療。除治療膽總管結(jié)石外，如合并膽囊結(jié)石，需建議患者考慮膽囊切除術(shù)等系統(tǒng)治療。如考慮由IBD治療藥物引起AP時(shí)，應(yīng)立即停藥[34]。但部分治療IBD的藥物對(duì)AP亦有治療作用，需根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇應(yīng)用。例如薈萃分析[38]發(fā)現(xiàn)，用于IBD治療的激素可改善重癥急性胰腺炎的預(yù)后，推薦其用于IBD逐漸加重合并AP的患者。另有病例報(bào)道[39]發(fā)現(xiàn)一例急性發(fā)作期的CD患者合并中重度AP，患者接受英夫利昔單抗治療后，CD得到緩解的同時(shí)，AP的病程也得到控制；說明了英夫利昔單抗治療CD合并AP的可能性。

2 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)

AIP是一種少見的胰腺疾病，分為兩種亞型：1型即淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)和2型即特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis, IDCP)[40]。有報(bào)道顯示[41]與普通人群相比，IBD患者AIP的患病率增加，可達(dá)6%～27%，且IDCP的患病率(17%)高于LPSP(1%)。IBD分類中以UC患者合并AIP較常見[42]。日本的一項(xiàng)納入1751例IBD患者的隊(duì)列研究[43]卻發(fā)現(xiàn)：IBD患者中AIP的發(fā)生率較低，僅為0.4%(5例UC，2例CD)，且都患有IDCP。另一項(xiàng)多中心回顧性研究[44]分析了91例IBD患者，比較患和未患AIP的臨床差別，并探討了AIP在IBD病史中的可能作用。該研究發(fā)現(xiàn)，合并AIP的IBD患者一級(jí)家族史中IBD的患病率較低，接受結(jié)腸切除術(shù)的病例增多。進(jìn)一步分析UC和CD患者，發(fā)現(xiàn)UC合并AIP的患者接受結(jié)腸切除術(shù)(OR=2.9)和直腸受累(OR=7.1)的風(fēng)險(xiǎn)較高；CD合并AIP的患者肛周受累較少，腸道狹窄和穿透較少，但接受結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)也較高。另有研究[45]提出臨床需關(guān)注AIP患者中IgG4相關(guān)結(jié)腸炎，避免其與IBD混淆。2018年的一項(xiàng)研究[41]報(bào)道，AIP患者的IBD患病率(12.1%，43/355)顯著高于健康人群和病毒性肝炎對(duì)照組；與LPSP相比，IDCP的IBD患病率較高(58.3%，28/48)。

根據(jù)國(guó)際公認(rèn)的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，LPSP屬于IgG相關(guān)性疾病，IDCP與IgG4無關(guān)，可伴有粒細(xì)胞上皮損傷、破壞和閉塞小胰管或腺泡[46]。因此，IBD合并AIP的診斷則需要根據(jù)AIP的不同分型，進(jìn)行血清、組織的IgG4檢測(cè)，并結(jié)合影像學(xué)檢查胰腺典型的臘腸樣改變、內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢病理檢查進(jìn)行綜合診斷。目前IBD合并AIP的報(bào)道絕大多數(shù)是IDCP，LPSP極少見。此外，還需注意與胰腺癌、腫塊型胰腺炎的鑒別診斷。

由于部分AIP患者可自行緩解，對(duì)普通人群中大多數(shù)無癥狀患者采取“觀察等待(watchful waiting)”策略。如需進(jìn)行治療，仍需關(guān)注AIP的分型。LPSP對(duì)類固醇敏感，且易復(fù)發(fā)，可以通過長(zhǎng)期服用小劑量類固醇減低復(fù)發(fā)率。LPSP對(duì)類固醇敏感，復(fù)發(fā)率較低[42]。但現(xiàn)有報(bào)道多提示IBD合并AIP的患者預(yù)后較差，因此推薦診斷AIP后及時(shí)、積極的治療，治療方法以口服激素較常用。有研究報(bào)道激素治療后，AIP-IBD患者的AIP復(fù)發(fā)率為9%，與普通LPSP患者復(fù)發(fā)率相似。雖然許多IBD患者在診斷AIP時(shí)使用生物制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，但沒有關(guān)于這些藥物對(duì)合并AIP患者的療效報(bào)道。針對(duì)UC合并AIP的患者是否需要手術(shù)治療，目前仍有爭(zhēng)論。總之，針對(duì)IBD合并AIP的治療仍需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)予以規(guī)范。

3 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)

IBD誘發(fā)CP的報(bào)道較少，兩者之間的關(guān)系亦不明確。根據(jù)不同的CP診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBD相關(guān)CP的發(fā)生率為1.2%～1.5%，高于普通人群的4.4/10萬～11.9/10萬[47]。一項(xiàng)分析28例IBD患者(16例CD，12例UC)CP發(fā)病情況的研究[48]發(fā)現(xiàn)，56%的CD患者發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)CP，而UC患者中CP則早期出現(xiàn)；此外，42%同時(shí)患有UC和CP的患者有全結(jié)腸炎癥表現(xiàn)。幾項(xiàng)小樣本回顧性研究[49]發(fā)現(xiàn)，IBD合并CP的患者以男性(65%)和UC患者(76%)多見，且發(fā)病年齡較小(中位年齡為36歲)。64%的CP患者在IBD診斷后發(fā)病，24%在IBD診斷前發(fā)病，12%與IBD同時(shí)診斷。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究[49]顯示，IBD患者的CP發(fā)生率是非IBD患者的10.3倍(5.75/萬人年 vs 0.56/萬人年)；此外，CP患者中IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也較高(HR=6.3)，且相對(duì)UC(HR=2.8)，CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=12.9)。

由于CP的臨床表現(xiàn)多種多樣，其中反復(fù)發(fā)作的腹痛、體質(zhì)量減輕等癥狀與IBD難以鑒別，且缺乏較特異化驗(yàn)指標(biāo)，因此，IBD患者合并CP的診斷常常被延誤。但關(guān)注IBD患者黃疸、消化不良、糖尿病相關(guān)癥狀仍有利于發(fā)現(xiàn)CP的跡象。雖然組織活檢獲得病理仍是CP的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床實(shí)施首先，因此目前較有效的診斷方法仍是影像學(xué)檢查。包括腹部超聲、CT和磁共振成像(MRI、MRCP)、EUS等[50]。如發(fā)現(xiàn)胰腺鈣化、胰腺萎縮、胰管改變、囊腫或假性囊腫等征象對(duì)明確診斷有重要意義。血淀粉酶異常、胰腺內(nèi)分泌/外分泌功能測(cè)試也是臨床診斷的重要依據(jù)[51]。

IBD合并CP的治療原則與普通人群沒有明顯差別，在明確診斷且根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行分期后需實(shí)施綜合治療措施，主要方法分為內(nèi)科和外科治療。內(nèi)科治療在急性發(fā)作期同AP的治療；其他主要包括戒酒、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等生活指導(dǎo),營(yíng)養(yǎng)支持治療,胰酶藥物替代治療,疼痛治療[51]以及內(nèi)鏡下胰腺結(jié)石的介入治療等[52]。外科主要治療包括胰十二指腸切除術(shù)、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、胰管引流術(shù)、聯(lián)合術(shù)式等。由于CP是一種進(jìn)行性疾病，持續(xù)進(jìn)展者可發(fā)生內(nèi)、外分泌功能不全，甚至胰腺癌，因此需進(jìn)行定期隨訪，通過實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等方式，對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估。

4 胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)

PEI是指由于各種原因引起的胰酶分泌不足或分泌不同步，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)消化吸收不良等癥狀[53]。近年來已有IBD誘發(fā)PEI的報(bào)道。一項(xiàng)前瞻性研究[54]通過檢測(cè)糞便彈性蛋白酶-1來評(píng)估IBD患者中PEI的患病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14%的CD患者和22%的UC患者患有PEI，在9%UC患者中有嚴(yán)重的PEI(糞便彈性蛋白酶-1≤100 μg/g)。與對(duì)照組相比，UC患者(OR=12.95)較CD患者(OR=8.34)更易出現(xiàn)PEI。該研究還發(fā)現(xiàn)，IBD患者如有排便不暢、每天大便次數(shù)明顯增多以及有手術(shù)史的因素，患PEI的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)應(yīng)用分泌素-核仁試驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，58%的CD患者和80%的UC患者的脂肪酶分泌降低[55]。對(duì)237例IBD患者進(jìn)行的橫斷面研究[56]發(fā)現(xiàn)，21%的患者尿液中對(duì)氨基苯甲酸排泄量減少(低于正常值的40%)。對(duì)上述患者及淀粉酶、脂肪酶升高超過2倍正常值上限的54例患者進(jìn)一步行分泌素試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)19%的患者碳酸氫鹽排泄量較低。但上述研究樣本量仍較有限，需要進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究予以證實(shí)。針對(duì)發(fā)病機(jī)制，有研究[57]提出CD誘發(fā)PEI的可能機(jī)制包括出現(xiàn)胰腺自身抗體、十二指腸返流和激素分泌減少等。

IBD誘發(fā)PEI的診斷主要依靠胰腺外分泌功能檢測(cè)，檢測(cè)方法有直接試驗(yàn)和間接試驗(yàn)，其中直接試驗(yàn)是檢測(cè)胰腺外分泌功能的金標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度、特異度均超過90%[53]，但由于該方法成本高昂、屬侵入性檢查，目前臨床實(shí)施仍較有限。間接試驗(yàn)包括糞便脂肪檢測(cè)、糞便彈性蛋白酶-1測(cè)定、13C混合三酰甘油呼氣試驗(yàn)、尿苯甲酰酪氨酰對(duì)氨基苯甲酸試驗(yàn)等。雖然間接試驗(yàn)成本相對(duì)低廉，易于操作，但敏感度和特異度目前尚相對(duì)不足。因此，目前臨床仍需通過詳細(xì)詢問患者臨床癥狀特點(diǎn)，了解病史和基礎(chǔ)疾病，查體營(yíng)養(yǎng)狀況等綜合評(píng)估判斷。治療方法與普通人群基本一致，主要是改善患者消化道癥狀，預(yù)防并消除PEI導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良等。應(yīng)用藥物主要是胰酶替代治療和輔助用藥等[58]。胰酶替代治療是首選治療方法，通過進(jìn)食時(shí)補(bǔ)充胰酶制劑，幫助營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化，達(dá)到改善消化道癥狀、提高生活質(zhì)量、糾正營(yíng)養(yǎng)不良的治療目的。

5 胰腺癌(pancreatic cancer，PC)

IBD是一種慢性炎癥，因此其誘發(fā)胃腸道惡性腫瘤的可能一直受到關(guān)注，這其中也包括胰腺癌。一項(xiàng)對(duì)11 028例IBD患者(UC 5522例，CD 5506例)進(jìn)行的回顧性研究[59]發(fā)現(xiàn)，合并PSC的224例患者較不合并PSC的患者PC發(fā)病率高(OR=11.22，95%CI:4.11～30.62)。韓國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性大樣本量IBD和癌癥發(fā)病相關(guān)性的研究[60]顯示，在15 291例IBD患者中(UC 9785例，CD 5506例)，273例(1.8%)患有癌癥(UC 198例，CD 75例)。男性UC和CD的PC發(fā)病率分別為2.42%(95%CI:0.66%～6.21%)和5.59%(95%CI:0.68%～20.20%)，而女性UC和CD的PC發(fā)病率分別為1.26%(95%CI:0.03%～7.02%)和8.58(95%CI:1.04%～31.00%)。上述研究雖然有種族和性別差異的局限性，但可以初步說明IBD和PC之間存在聯(lián)系。分析IBD誘發(fā)PC的可能機(jī)制，首先是應(yīng)用免疫抑制劑導(dǎo)致機(jī)體的免疫監(jiān)測(cè)受損，增加了PC等癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。再者，上述研究中IBD合并PSC的患者PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，可能是PSC對(duì)膽胰系統(tǒng)的慢性炎癥刺激誘發(fā)了PC的發(fā)生[59]。因此，IBD患者應(yīng)接受定期的包括胰腺在內(nèi)的腸外檢查[55]。

IBD誘發(fā)PC的診斷方法與普通人群相似，但也存在早期診斷困難的問題。診斷方法中血清CA19-9仍是臨床較常關(guān)注的腫瘤標(biāo)志物，但多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)越來越受到重視。包括增強(qiáng)CT、MRI和MRCP等影像學(xué)檢查是診斷PC的常用臨床方法，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)篩查程序。采用ERCP和內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺獲得病理診斷仍是金標(biāo)準(zhǔn)[61]。綜合多版本胰腺癌多學(xué)科綜合治療協(xié)作組診療模式專家共識(shí)，推薦多學(xué)科聯(lián)合、關(guān)注胰管管徑改變及循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)以實(shí)現(xiàn)早期診斷PC，使患者受益。治療方面，尚無關(guān)于IBD合并PC的系統(tǒng)治療方案。因此，推薦根據(jù)病情選擇治療措施。主要原則以手術(shù)治療為主要手段，結(jié)合化療、放療、靶向治療等輔助治療，依每位患者的實(shí)際情況，制訂更合理化及正規(guī)化的個(gè)體化治療方案。

6 特發(fā)性胰腺炎(idiopathic pancreatitis，IP)

IP是指原因不明的AP。IBD誘發(fā)的IP亦有報(bào)道，總體發(fā)病率在0.38%～20.68%。一項(xiàng)對(duì)1057例IBD患者的回顧性研究[62]發(fā)現(xiàn)AP的發(fā)生率為2.74%(29/1057)，其中IP的發(fā)生率為0.38%(4/1057)。另一項(xiàng)回顧性研究[63]對(duì)48例CD患者進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)IP占誘發(fā)AP的8%。近期一項(xiàng)對(duì)185例IBD患者(CD 127例，UC 58例)的回顧性研究[64]發(fā)現(xiàn)：IP發(fā)病率高達(dá)20.6%(38/185)，并以UC患者多見。此外，還發(fā)現(xiàn)IP患者5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為4.4(2.9～12.2)個(gè)月。值得注意的是，在一項(xiàng)包括兒童在內(nèi)的研究[65]發(fā)現(xiàn)，成人和兒童在被診斷為IBD前分別有0.06%(2/3500)和2.17%(10/460)出現(xiàn)IP，因此提出兒童IBD患者應(yīng)注意隨訪IP的情況。

IP的診斷標(biāo)準(zhǔn)與AP一致，且影像學(xué)意義更大，但必須排除膽石癥、飲酒、高脂血癥等AP的誘因，方可考慮該診斷[66]。由于UC患者合并IP報(bào)道更多，臨床應(yīng)更引起關(guān)注。IBD合并IP的具體治療原則與普通AP患者相同。此外，IBD合并IP有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床對(duì)有IP病史的IBD患者建議復(fù)查時(shí)行胰腺的影像學(xué)檢查，以排除IP復(fù)發(fā)或慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

7 血清淀粉酶和(或)脂肪酶無癥狀升高

在胰腺疾病中，血清淀粉酶、脂肪酶是十分常用和重要的輔助檢查，但有研究發(fā)現(xiàn)IBD患者可出現(xiàn)血清淀粉酶、脂肪酶的無癥狀升高。一項(xiàng)對(duì)237例IBD患者的研究[67]發(fā)現(xiàn),無癥狀的高淀粉酶血癥和高脂血癥為11%和7%，CD患者分別為17%和9%，UC患者分別為9%和7%，不明原因結(jié)腸炎患者分別為10%和5%。該研究還報(bào)道了淀粉酶和P-淀粉酶水平與內(nèi)鏡及病理嚴(yán)重程度相關(guān)。另一項(xiàng)研究[19]檢測(cè)了180例IBD患者(UC 83例，CD 97例)，發(fā)現(xiàn)8例(8.2%)CD患者的淀粉酶升高，其中4例(4.1%)為P-淀粉酶升高，但淀粉酶升高與臨床表現(xiàn)或疾病進(jìn)展部位無關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究[68]納入了136例IBD患者(UC 70例，CD 66例)，發(fā)現(xiàn)19例(14%)無癥狀淀粉酶或脂肪酶升高，且這種異常與CD活動(dòng)指數(shù)、臨床活動(dòng)指數(shù)或C反應(yīng)蛋白水平無關(guān)。

IBD患者中出現(xiàn)血清淀粉酶和(或)脂肪酶無癥狀升高的原因尚不清晰。有研究[69]認(rèn)為，可能是IBD患者腸道的炎癥使淀粉酶吸收增加，并可能與腎功能衰竭、唾液腺疾病或巨淀粉酶血癥有關(guān)。目前該異常對(duì)IBD患者診治的影響尚未見報(bào)道。

8 胰管異常

IBD患者中無癥狀的胰管異常也有報(bào)道。一項(xiàng)研究[70]通過MRCP發(fā)現(xiàn),16.4%(13/79)的UC患者有胰管異常，但并未發(fā)現(xiàn)胰腺炎病史。另一項(xiàng)研究[71]發(fā)現(xiàn)IBD患者的胰管異常率為10.8%(8/79)，其中有胰腺炎病史的患者3例，無胰腺炎病史的患者5例，且2組間胰管異常發(fā)生率無顯著差異。目前尚無依據(jù)證實(shí)無癥狀的胰管異常是IBD胰腺受累，因此仍以隨訪觀察為主。

9 小結(jié)

總之，IBD誘發(fā)的胰腺疾病由于癥狀易與IBD混淆，臨床易忽視相關(guān)檢查，如治療不及時(shí)，可能會(huì)影響IBD的預(yù)后。因此，臨床診治IBD過程中應(yīng)充分予以重視。AP是IBD誘發(fā)的最常見的胰腺疾病，它可能與IBD用藥、膽石癥、十二指腸受累、內(nèi)鏡等多種因素有關(guān)，需綜合運(yùn)用輔助檢查明確診斷。如明確為藥物相關(guān)需要及時(shí)停藥，其余病因的AP治療方法與普通人群相似。IBD合并AIP、CP、PEI和PC亦有報(bào)道，但機(jī)體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前的研究仍建議沿用普通人群的診治策略。無癥狀的血清淀粉酶和(或)脂肪酶升高、胰管異常與IBD誘發(fā)胰腺疾病或受累是否相關(guān)仍無依據(jù)，可能隨著相關(guān)機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)新的治療方向。