炎癥性腸病合并肝膽胰疾病的流行病學特征

李 靜，王玉芳

華西臨床醫學院，四川大學華西醫院，成都 610041

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性特發性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)。近年來，隨著生活方式和飲食結構的改變，IBD在我國的發病率和患病率逐年增加，已經成為我國的一種常見病和慢性病[1-2]。盡管我國對IBD的研究程度不斷加深，IBD病因和發病機制仍不明確，為疾病的診斷和治療帶來困難。對IBD流行病學的不斷深入研究，加深對IBD發病率、患病率的理解，對于制訂良好的預防策略和治療方案具有重要意義。

IBD常合并某些肝膽胰疾病，影響患者的生存質量，帶來嚴重的醫療和經濟負擔。IBD合并肝膽胰疾病可能存在以下幾種情況：(1)某些肝膽胰疾病可能與IBD具有相同的致病機制，如原發性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)等；(2)某些肝膽胰疾病可能與IBD具有相同的生理學變化，如膽石癥，門靜脈血栓形成和肝膿腫等；(3)某些肝膽胰疾病可能與 IBD的管理和治療不良反應相關，如藥物性肝損傷、藥物性胰腺炎以及經內鏡逆行胰膽管造影或腸鏡檢查后胰腺炎等。對IBD合并肝膽胰疾病的流行病學研究，有助于尋找肝膽胰疾病與IBD之間的關聯，為IBD的發病機制研究提供新的方向，同時有助于制訂合理的IBD共患肝膽胰疾病治療方案。

1 IBD合并肝臟疾病的流行病學

1.1 IBD合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是IBD最常合并的疾病，由于檢測技術及定義不同，IBD合并NAFLD患病率差別較大，范圍在6.2%～40%，合并肝纖維化患病率可達6.4%～10%[3-4]。近期加拿大一項利用瞬態彈性成像和相關的受控衰減參數技術篩查380例IBD患者的隊列研究[5]中，IBD合并NAFLD的患病率為32.8%，高于全國總人口20%～25%的NAFLD患病率。此外，IBD合并顯著肝纖維化患病率為12.2%。意大利一項利用腹部超聲技術的隊列研究[6]表明，IBD合并NAFLD的患病率為28%，發病年齡較早，平均49.9歲。然而，另一項研究[7]發現，IBD合并NAFLD的總體患病率為13.3%，與沒有IBD的美國人群中NAFLD患病率相似。高齡、具有代謝綜合征以及疾病持續時間較長的IBD患者更有可能合并NAFLD。一項薈萃分析[8]表明，IBD合并NAFLD的總患病率為27.5%，與普通人群無明顯差異。

1.2 IBD合并藥物性肝損傷 IBD治療相關的多種藥物，如柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、糖皮質激素、硫代嘌呤(硫唑嘌呤及其主要活性產物6-巰基嘌呤)、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子藥物及α-4整聯蛋白抑制劑均可能引起藥物性肝損傷[9-10]。一項包含306例IBD相關肝膽疾病患者的研究[11]顯示，約2%的患者出現藥物性肝損傷，其中1例由甲氨蝶呤引起。根據藥物肝毒性不同，氨基轉移酶可升高19%～30%[9]。

柳氮磺吡啶及5-氨基水楊酸類制劑主要用于治療輕至中度的IBD。據報道，柳氮磺吡啶可能發生引起肝細胞損傷的超敏反應，發病率約為0.4%，部分患者也可發生肉芽腫性肝炎。而美沙拉嗪很少引起藥物性肝損傷，每百萬張處方中僅有3.2例發生藥物性肝損傷。盡管70%～90%對柳氮磺吡啶過敏的患者可能對美沙拉嗪或奧沙拉嗪耐受，但對于柳氮磺吡啶過敏患者，仍需慎重選擇5-氨基水楊酸類制劑[10]。

硫唑嘌呤及6-巰基嘌呤是最常見的引起藥物性肝損傷原因之一，占藥物性肝損傷的1%～2%。6-巰基嘌呤引起的肝損傷通常發生在開始治療或增加劑量的3個月內，常常呈藥物依賴性，女性多見，5%～15%患者首先出現無癥狀的ALT和AST短暫性升高，隨后出現膽汁淤積性肝炎[12]。

甲氨蝶呤也會增加肝損傷的風險，約7.9%表現為肝酶輕度升高，3.3%引起肝酶明顯升高[轉氨酶>3倍正常值上限(ULN)]，但并未提升發生肝纖維化、肝硬化、肝衰竭等嚴重肝損傷的風險[13]。使用抗腫瘤壞死因子藥物如英夫利昔單抗、阿達木單抗及西妥珠單抗治療IBD時，約6%患者可發現ALT升高(≥2×ULN)，其中2.7%可能完全與藥物相關。ALT升高通常發生在開始使用藥物5個月內，多表現為輕度升高，82%患者可逐漸恢復正常。然而，仍有部分患者可能患有嚴重的自身免疫性肝炎，需停藥。研究[14]還發現ALT升高患者三分之二為CD，94%患者使用英夫利昔單抗，表明使用英夫利昔單抗更容易發生肝酶異常。

那他珠單抗是第1個FDA批準上市的α-4整聯蛋白抑制劑，在上市后FDA不良反應報告系統中發現，2009年-2014年共報告了628例與那他珠單抗相關的藥物性肝損傷，多數病例表現為ALT升高(>5×ULN)，停藥后可恢復正常，但也有22例肝衰竭和12例自身免疫性肝炎的報道[15]。維多珠單抗是α4β7整聯蛋白抑制劑，<2%患者可出現轉氨酶升高(>3×ULN)，個別患者可發生急性藥物性肝損傷，停藥和皮質類固醇激素治療后可緩解藥物性肝損傷[10]。

1.3 IBD合并AIH AIH是一種免疫介導的慢性疾病，其特征是持續的肝細胞炎癥和壞死。關于IBD及AIH相關性研究的大多數數據均來自針對PSC的研究中AIH/PSC重疊綜合征的病例。只有少數研究僅針對IBD合并AIH，IBD中AIH患病率為0.6%～1.6%[16]，有16%的AIH與UC相關[9]。在IBD合并AIH的人群中，重疊綜合征(如AIH/PBC或AIH/PSC)可能比IBD單純合并AIH更常見，有41%的成人AIH合并UC患者也具有PSC的膽管造影特征[17]。

1.4 IBD合并病毒性肝炎 我國是病毒性肝炎高發地區，由于IBD是一種自身免疫性疾病，需特別注意IBD與病毒性肝炎之間的聯系。較早的流行病學研究[9]表明，IBD合并乙型肝炎及丙型肝炎的患病率較普通人群更高，可能與IBD行多次手術及輸注血液未進行病毒篩查有關。然而，近期研究[16]表明，與普通人群相比，IBD患者的HBV及HCV感染率沒有統計學差異。目前中國IBD的HBV感染率為7.95%，與普通人群相似[18]。HCV感染率為0.42%，而非IBD患者為0.36%，兩者無統計學差異[19]。

此外，IBD某些治療用藥可引起HBV重新激活，并導致嚴重的急性病毒性肝炎、肝衰竭甚至死亡，需引起重視。乙型肝炎表面抗原陽性IBD的HBV激活率是16%～36%[19]。乙型肝炎表面抗原陽性IBD發生HBV重新激活的風險是乙型肝炎核心抗體陽性而乙型肝炎表面抗原陰性IBD的5～8倍，且與使用的免疫抑制劑類型有關[20]。西班牙一項多中心回顧性研究[21]顯示，乙型肝炎表面抗原陽性且進展為急性肝衰竭風險較高的患者中有36%發生了HBV再激活，使用2種或多種免疫抑制及治療是HBV激活的獨立預測因子。因此，IBD治療前，均應篩查乙型肝炎血清標志物，預防HBV重新激活的發生。

1.5 IBD合并門靜脈血栓形成 盡管在沒有慢性肝病的情況下，門靜脈血栓形成在IBD患者中并不常見，但其發生率仍高于普通人群[16]。門靜脈血栓形成是IBD的嚴重并發癥，多見于術后患者[22]。一項回顧性研究[23]顯示，1094例門靜脈血栓形成患者中，有63例合并IBD，多見于UC。

1.6 IBD合并肝淀粉樣變性 繼發性肝淀粉樣變性是一種罕見的IBD并發癥，可以在多達1%的IBD患者中發現繼發性淀粉樣變性，多見于男性[16]。據報道[22]CD合并肝淀粉樣變性的患病率為0.9%，而UC合并肝淀粉樣變性的患病率為0.07%。

1.7 IBD合并肉芽腫性肝炎 肉芽腫性肝炎以肝活檢發現肉芽腫為特征，是IBD的另一種罕見并發癥，患病率不到1%，主要與CD相關。肉芽腫性肝炎也可見于使用美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶治療IBD患者[9]。

1.8 IBD合并肝膿腫 肝膿腫在IBD中并不常見，可能與IBD，尤其是UC相關[9,22,24]。然而，肝膿腫也可能是CD的早期表現，有瘺管或狹窄CD更易發生肝膿腫[16]。IBD合并肝膿腫發病率約為7/10 000人，每年需要住院2次或多次行剖腹手術的IBD患者會增加發生肝膿腫的風險[24]。一項包含602例IBD的回顧性研究[25]發現，602例IBD僅發現1例多發性肝膿腫。與普通人群相比，IBD發生肝膿腫的發病年齡更早，且常為多發性肝膿腫，多見于肝右葉[9,16]。

2 IBD合并膽系疾病的流行病學

2.1 IBD合并膽石癥 IBD可能增加膽石癥的發病率，主要與CD相關[26]。臺灣一項平均隨訪7.15年的隊列研究[27]發現，IBD組每年膽石癥的發病率約5.21/1000人，非IBD組每年膽石癥的發病率約3.49/1000人，IBD組中膽石癥的累積發病率較非IBD組高2.07%，隨著隨訪時間的延長，IBD組發生膽石癥的風險可較非IBD組增加1.5倍。此外，該研究顯示，CD和UC均可增加膽石癥的患病風險，分別為1.87和1.47倍。IBD也可增加膽石癥的患病風險。CD發生膽石癥的患病率可達11%～34%，遠高于普通人群的5.5%～15%，而關于UC與膽石癥之間的關系仍存在爭議[9,25]。一項薈萃分析[28]顯示，IBD中膽石癥的患病率約為12.4%，而普通人群膽石癥患病率僅為9.6%，主要是CD的膽石癥患病率明顯升高，約為14.9%，較普通人群膽石癥患病風險增加約一倍，而UC中膽石癥的患病率并未增加。一項三級轉診中心研究[25]同樣表明，220例IBD患者中，32例患有膽石癥，膽石癥在IBD的患病率約為14.5%，在CD中的患病率約為18%，在UC中的患病率約為11%。

2.2 IBD合并PSC PSC發病率和患病率具有地區差異性，多見于北美及北歐國家，發病率為0.5～1.3/10萬人年，患病率為3.85～16.2/10萬人年，而在東南亞及南歐國家較為罕見[29-31]。PSC是IBD最常見的特異性肝膽表現，多見于中青年男性，中位診斷年齡30～40歲，75%～80%PSC合并UC[29,31-33]。70%～80%PSC合并IBD[33-34]，而亞洲和南歐PSC僅有30%～50%合并IBD[29]。近期澳大利亞首例隨訪8年的PSC隊列研究[32]表明，澳大利亞PSC中IBD的患病率約為77%，其中55%合并UC，19%合并CD，且好發于中年男性，IBD診斷中位年齡為41歲，這與北美的研究結果極為相似。然而，IBD中僅有1.4%～8.1%患有PSC[30,34-35]，約5%UC合并PSC。此外，IBD中PSC的檢出率差異明顯，可能是由于PSC早期常常無明顯癥狀，容易漏診[35]。

2.3 IBD合并膽管癌 PSC是膽管癌的主要危險因素，研究[16]表明約有三分之一的膽管癌患者在診斷PSC的第1年內即可確診膽管癌[33]，膽管癌的10年累積發病率可達到9%。膽管癌好發于男性，年齡越大，膽管癌發病率越高，UC較CD更容易發生膽管癌[33]。據報道[34]，IBD中膽管癌的平均發病年齡約為56歲，明顯低于普通人群發病年齡，發生在40歲以下的膽管癌幾乎均與IBD相關。

2.4 IBD合并其他膽系疾病 某些膽系疾病如小膽管性PSC、IgG4相關性硬化性膽管炎等與IBD的相關性研究很少。小膽管性PSC可能是PSC的一種特殊類型，與CD的關聯更為密切[9]。盡管某些病例報告[16]描述了IgG4相關性硬化性膽管炎合并IBD的病例，但尚無明確的關聯。

3 IBD合并胰腺疾病的流行病學

3.1 IBD合并急性胰腺炎 急性胰腺炎發病率為13～45/10萬人年，是最常見的IBD相關胰腺疾病[25,38]，IBD中急性胰腺炎的發病率可能有所增加，為1.2%～3.1%[25,36-39]。急性胰腺炎的標準發病率在CD中約為4%，在UC中為1.5%～2%，CD中急性胰腺炎的發病率明顯高于UC[22]。西班牙一項回顧性隊列研究[40]分析了10年間確診的12 171例IBD，急性胰腺炎的發病率約為1.5%，其中68.7%合并CD，這與韓國的一項單中心研究[41]結果相似。一項薈萃分析[42]表明，IBD發生急性胰腺炎的風險較普通人群增加2.78倍。其中，CD發生急性胰腺炎的風險增加3.62倍，UC發生急性胰腺炎的風險增加2.24倍。臺灣一項基于人群的大型隊列研究[43]也表明，IBD中急性胰腺炎的發病率顯著升高，是普通人群的3.56倍，UC和CD患者急性胰腺炎的風險分別增加了2.49倍和3.4倍。此外，隨著IBD患者住院次數的增加，急性胰腺炎的發病率也顯著增加。然而，意大利一項研究[38]共納入5242例IBD，發現IBD中急性胰腺炎累積發病率僅為0.2%，UC及CD中急性胰腺炎的累積發病率無明顯差異，這可能與選擇人群與隨訪時間不同相關。

3.2 IBD合并慢性胰腺炎 慢性胰腺炎是一種慢性炎癥纖維化疾病，可發生主導管阻塞、嚴重的導管不規則擴張或導管充盈缺損等胰管異常，以及胰腺實質組織纖維化及鈣化等不可逆改變，從而導致胰腺內外分泌功能不全。一項歐洲共識指南[22]指出，合并IBD的慢性胰腺炎主要表現為胰管異常，多數情況下沒有實質性鈣化。使用經內鏡逆行胰膽管造影和磁共振胰膽管造影發現CD和UC胰腺導管改變的發生率為8%和16%。此外，PSC中有7%～77%的患者胰管發生改變。

慢性胰腺炎發病率為5～12/10萬人年，患病率約為50/10萬人[39]，而成人IBD中慢性胰腺炎發病率為1.2%～1.5%[37，44]，這表明IBD可能增加慢性胰腺炎的患病風險。最近臺灣一項為期隨訪6年的隊列研究[45]發現，慢性胰腺炎患者中IBD的累積發病率是普通人群的6.3倍。其中，慢性胰腺炎患者中CD的發病風險是普通人群的12.9倍，而UC的發病風險是普通人群的2.8倍，這表明慢性胰腺炎患者發生CD和UC的風險顯著更高，尤其是CD的發病風險顯著升高。然而，意大利一項納入5242例IBD的研究[38]表明，IBD中慢性胰腺炎的發病率僅為0.1%，這可能與診斷標準不同相關。

據報道[37，44]，IBD合并慢性胰腺炎好發于女性，UC中男女比例為3/10，CD中為6/10。也有文章[36]報道，IBD中約65%的慢性胰腺炎發生于男性，發病中位年齡36歲，更多見于UC(76%)。約24%的患者慢性胰腺炎先于IBD診斷，12%的患者同時診斷IBD及慢性胰腺炎，64%的患者IBD先于慢性胰腺炎診斷[36]。有56%的患者在診斷CD后發生慢性胰腺炎，而在UC患者中，慢性胰腺炎常先于UC發生[46]。

3.3 IBD合并AIP AIP是一種罕見疾病，主要分為兩種類型：(1)1型AIP或淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎是最常見的形式，與IgG4相關，可伴有其他系統表現，如硬化性膽管炎，硬化性脊柱腺炎和腹膜后纖維化等，而合并IBD較少見，發病率僅有1%[47]；(2)2型AIP或特發性以導管為中心的胰腺炎，不伴有IgG4水平升高，好發于40～50歲，多與IBD相關[36-37,48]。AIP中IBD的患病率高于一般人群，為2%～44%，多合并UC，以2型AIP合并IBD為主，1型AIP合并IBD較少見[36,49-50]。一項歐洲多中心回顧性研究[51]發現，91例IBD合并AIP的患者中，約97.8%合并2型AIP患者，其中三分之二的2型AIP合并UC，僅有三分之一2型AIP合并CD。近期梅奧診所一項研究[52]表明，43例2型AIP中，有19例同時合并IBD，2型AIP中IBD的患病率為44.2%，遠遠高于普通人群中IBD的患病率，其中，14例合并UC，3例合并CD，2例未確定IBD分型。此外，另一項韓國研究[53]發現，AIP中UC患病率僅為5.8%，西方國家AIP合并IBD的患病率遠遠高于亞洲國家。然而，關于IBD中AIP的發病率和患病率研究很少。僅日本近期的一項研究[47]表明，1741例IBD中僅有7例AIP，且均為2型AIP，IBD中AIP的患病率僅為0.4%，UC合并AIP的患病率為0.5%，CD合并AIP的患病率為0.3%。

3.4 IBD合并胰腺外分泌功能不全 目前，已有相關文獻[46]報道IBD患者比普通人群具有更高的胰腺外分泌功能不全患病風險，大約有14%的CD和22%的UC可能合并胰腺外分泌功能不全，這表明UC患胰腺外分泌功能不全的風險更高。然而，也有大約三分之一的CD患者和2%～9%的UC患者中發現針對外分泌胰腺的自身抗體，這些自身抗體與胰腺外分泌功能不全相關[22，45]。此外，4%～18%的IBD表現為無癥狀的外分泌性胰腺功能不全，不伴有血清胰腺酶升高及影像學異常。約三分之二患者在4～6個月后糞便彈性蛋白酶即恢復正常水平，這表明，對某些患者來說胰腺外分泌功能不全是可逆的[36]。

3.5 IBD合并胰腺癌 IBD合并胰腺癌的報道很少。國內一項包含592例IBD的單中心研究[54]顯示，UC中胰腺癌的發病率約為1.4%，而在310例CD中僅發現胰腺囊性病變2例，UC合并胰腺癌的發生率顯著高于CD。近期美國關于老年IBD罹患腫瘤風險的研究[55]同樣發現，IBD中胰腺癌的發病率約為1.8%，顯著高于普通人群的發病率。然而，由于種族、年齡等存在差異，關于歐洲的一項薈萃分析[56]并未發現IBD患者的胰腺癌發病率與普通人群無明顯差別。此外，最近韓國一項基于全國人群的IBD癌癥風險研究[57]發現，性別也可能與CD患者發生胰腺癌相關，與普通人群相比，患有CD的女性患者發生胰腺癌的風險明顯升高，而男性CD并未增加胰腺癌的發生風險。

4 存在問題與展望

我國是人口大國，近年來IBD的發病率和患病率逐漸增加。肝膽胰疾病是IBD常見的合并癥，種類繁多，范圍廣泛，某些疾病可能對IBD的預后具有重大影響。由于IBD發病具有隱匿性和非特異性，各地醫療水平存在明顯差距，因此容易導致IBD誤診和漏診，對流行病學的研究造成極大的挑戰。我國對IBD合并肝膽胰疾病的流行病學研究尚處于初步階段，需進一步完善IBD合并肝膽胰疾病的流行病學數據，有利于了解我國IBD合并肝膽胰疾病的特點，制訂合理化的診療規范及預防策略，改善預后。此外，目前對于某些肝膽胰疾病與IBD的關系，僅有少數報道，尚不明確，需要進一步調查。