《2020年國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會共識：肝性腦病管理中尚未解決的重要問題》摘譯

梁 靜 譯，韓 濤 審校

天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科，天津 300170

從醫(yī)學(xué)和社會心理學(xué)的角度來看，肝性腦病(HE)的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(ISHEN)提出HE管理中的5個尚未解決的關(guān)鍵問題，這些問題集中在：(1)駕駛；(2)血氨水平在臨床中的價值；(3)隱匿性或輕微HE(CHE/MHE)的檢測策略；(4)治療選擇；(5)營養(yǎng)和患者報告的臨床結(jié)局。

1 HE和駕駛能力

無論何種原因引起的認(rèn)知功能下降都會導(dǎo)致交通事故的高風(fēng)險。公路駕駛測試表明，肝硬化合并HE的患者在駕駛操縱、反應(yīng)力、注意力、車道保持和剎車使用方面存在問題，這些患者往往需要教練的指導(dǎo)來避免事故的發(fā)生。流行病學(xué)研究證實(shí)，肝硬化合并認(rèn)知障礙患者較無認(rèn)知障礙肝硬化患者的交通事故和違規(guī)行為發(fā)生率更高。

共識意見：

(1)每次就診時，應(yīng)進(jìn)行一次簡短客觀的駕駛歷史記錄(是否正在從事駕駛？有過事故或“未遂事故”嗎？)。

(2)應(yīng)特別注意對那些正在從事駕駛和(或)最近(3個月)有顯性HE發(fā)作的肝硬化患者進(jìn)行認(rèn)知評估。

(3)單憑認(rèn)知測試還不足以確定不良駕駛者，也不應(yīng)單憑認(rèn)知測試來限制駕駛。

(4)對于近期(3個月)顯性HE發(fā)作的患者，應(yīng)根據(jù)專家共識，向患者和護(hù)理人員提供避免駕駛的口頭和書面建議。

(5)如果被限制駕駛的患者想要恢復(fù)駕駛，應(yīng)該由當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)授權(quán)的主管部門安排正式的駕駛能力的再評估。

(6)醫(yī)生應(yīng)熟悉有關(guān)向當(dāng)?shù)亟煌ú块T強(qiáng)制報告的法規(guī)。

2 血氨水平在臨床中的價值

理想的血氨抽取條件如下：相較于靜脈氨水平，測量動脈血氨水平的優(yōu)勢可能有限。最好在患者空腹時抽取靜脈血，放置于帶有穩(wěn)定劑的試管中，立即在冰上冷藏，送到實(shí)驗(yàn)室迅速分析，最好在30～60 min內(nèi)進(jìn)行分析。如果是采用動脈或毛細(xì)血管檢測血氨，應(yīng)獲得并使用相應(yīng)的參考值。

盡管在急性肝衰竭中血氨與HE的嚴(yán)重程度有直接關(guān)系，但在肝硬化患者中并非如此。實(shí)際上，在沒有任何HE臨床證據(jù)的情況下也可能會出現(xiàn)高氨血癥，在急診科出現(xiàn)精神錯亂的肝硬化患者中，多達(dá)60%的血氨水平實(shí)際上是正常的。

苗期管理：播種后苗床溫度保持30℃，促進(jìn)出苗。幼苗拱土?xí)r立即揭除地膜，適當(dāng)通風(fēng)降濕，防止幼苗徒長，白天保持25～28℃、夜間15～18℃。苗期注意防寒保溫，也可采用電熱溫床育苗。苗期適當(dāng)控制水分，盡量不澆水，防止?jié)菜^多降低地溫，造成秧苗僵化或生長緩慢。土壤過干時可澆1次小水。定植前7～10天，降低苗床溫度，白天保持20～25℃、夜間12～15℃，低溫鍛煉，提高適應(yīng)性。苗齡30～35天，秧苗長有3葉1心時定植。

對于肝硬化HE患者群體，血氨水平隨HE分級的嚴(yán)重程度而升高，但HE分級之間存在大量重疊，因此沒有絕對數(shù)值來區(qū)分嚴(yán)重程度。血氨水平在24 h內(nèi)也會波動，在高蛋白飲食、長時間禁食(肌肉分解)、胃腸道出血、劇烈體力活動、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)和腎功能減退的情況下，血氨水平會升高；在輸液量增多后，隨著尿氨排泄量的增加，血氨水平下降。

共識意見：

(1)在HE的診斷和分期中，血氨水平不應(yīng)優(yōu)先于臨床檢查。

(2)血氨抽取時應(yīng)仔細(xì)計時，并排除假陽性值。

(3)氨水平正常的肝硬化患者出現(xiàn)明顯的意識混亂時，應(yīng)警惕有無HE以外的其他診斷。

(4)單純氨水平升高而不伴有HE的臨床體征或癥狀，不應(yīng)單獨(dú)作為臨床治療的指征。

3 MHE/CHE的測試

MHE只能通過神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)測試來識別。Ⅰ級HE臨床診斷困難，更多依賴于操作人員，很難在多個中心之間進(jìn)行比較，因此建議將MHE和Ⅰ級HE結(jié)合起來，并將其評定為CHE。MHE/CHE應(yīng)給予識別，因?yàn)槠渑c患者報告的臨床結(jié)局受損、功能下降和跌倒、機(jī)動車事故、護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)以及發(fā)展為顯性HE的高風(fēng)險有關(guān)。

ISHEN鼓勵進(jìn)行某種經(jīng)過驗(yàn)證的常規(guī)測試。使用單一、敏感、當(dāng)?shù)氐玫接行?yàn)證的并能夠預(yù)測臨床結(jié)局的試驗(yàn)來診斷MHE/CHE。目前，MHE/CHE的篩查僅限于部分工作或駕駛能力受到質(zhì)疑，或有特定癥狀的目標(biāo)人群，在這些人群中MHE/CHE的診斷及其潛在的治療可能最為有效。

共識意見：

(1)MHE/CHE的診斷應(yīng)基于患者神經(jīng)心理學(xué)測試中的表現(xiàn)，這些測試應(yīng)被當(dāng)?shù)貒液臀幕?yàn)證，具有可及性和專業(yè)性。

(2)不建議將2個或更多測試結(jié)合起來確定MHE/CHE的診斷。盡管這種做法在理論上可提高診斷的準(zhǔn)確性，但尚無任何臨床依據(jù)或現(xiàn)有證據(jù)支持，而且還不必要地降低了MHE/CHE的發(fā)病率，也沒有提高其預(yù)測能力。

(3)MHE/CHE的篩查理想上可以提供給所有肝硬化患者，但在廣泛驗(yàn)證并與結(jié)果相關(guān)的即刻檢測可應(yīng)用之前，MHE篩查僅限于工作或駕駛能力受到質(zhì)疑或有特定癥狀的目標(biāo)人群。

(4)神經(jīng)心理學(xué)測試(例如心理測定HE評分、臨界閃爍頻率、連續(xù)反應(yīng)時間、Encephal App和動物命名測試)已得到驗(yàn)證，可以推薦用于MHE/CHE的檢測。

4 治療選擇

當(dāng)前HE的治療主要為不可吸收的雙糖(乳果糖和乳糖醇)和不可吸收的抗生素(利福昔明)、支鏈氨基酸、益生菌和L-鳥氨酸-L-天冬氨酸。處于臨床階段的新興療法包括聚乙二醇、白蛋白、苯乙酸鳥氨酸酯、苯丁酸甘油酯和糞便菌群移植。處于臨床前階段的新興療法包括脂質(zhì)體支持的腹膜透析、γ-氨基丁酸A型受體調(diào)節(jié)類固醇拮抗劑、谷氨酰胺合成酶替代。

TIPS是用于門靜脈高壓并發(fā)癥的治療方法，如靜脈曲張出血、頑固性腹水和肝性胸水。然而，HE是TIPS術(shù)后的主要問題，發(fā)病率為19%～32%。目前還沒有一種證實(shí)有效的針對TIPS術(shù)后HE發(fā)作的預(yù)防性治療方法。盡管使用乳果糖±利福昔明是HE的主要預(yù)防性治療方案，但有研究建議，如果可以控制誘因(即復(fù)發(fā)性感染、靜脈曲張破裂出血、營養(yǎng)狀況和肝功能)，可以考慮在部分HE患者中停止治療。

共識意見：

(1)CHE/MHE的治療

①一旦確診為MHE或CHE，這些患者很容易發(fā)生顯性HE。因此，可以根據(jù)具體情況考慮治療。

②乳果糖可以被推薦用于檢測陽性MHE患者的臨床試驗(yàn)性治療。

(2)顯性HE急性發(fā)作

①識別和治療HE的誘發(fā)因素。

②乳果糖是治療顯性HE的首選治療，根據(jù)HE的嚴(yán)重程度給予灌腸或口服使用。建議在第一次發(fā)作后使用乳果糖進(jìn)行二級預(yù)防。

③靜脈滴注L-鳥氨酸-L-天冬氨酸可作為對乳果糖無反應(yīng)的患者的替代或附加治療。

④對于發(fā)生腸梗阻或?qū)η捌谌楣遣荒褪芑虿捎卯?dāng)?shù)胤桨钢委煹幕颊撸部梢詰?yīng)用聚乙二醇進(jìn)行治療。

(3)預(yù)防復(fù)發(fā)

①推薦乳果糖用于預(yù)防顯性HE發(fā)作后的復(fù)發(fā)。

②推薦利福昔明作為乳果糖的補(bǔ)充治療，以預(yù)防第二次發(fā)作后顯性HE的復(fù)發(fā)。

5 營養(yǎng)問題和患者報告的臨床結(jié)局

5.1 營養(yǎng)與HE 所有肝硬化患者，尤其是患有HE的患者均應(yīng)接受充分的HE治療和個性化的營養(yǎng)咨詢：(1)基于指南的目標(biāo)卡路里攝入量(各指南中的目標(biāo)有所不同，但最新的歐洲肝病學(xué)會共識建議非肥胖者每天至少攝入35 kcal/kg體質(zhì)量，而肥胖者則建議由營養(yǎng)師指導(dǎo)攝入量)；(2)充足的蛋白質(zhì)攝入量(每天1.2～1.5 g/kg體質(zhì)量)；(3)需要減少空腹時間(避免空腹超過3～4 h，注意給予夜間和清晨含蛋白質(zhì)和碳水化合物的食物加餐；(4)腹水患者，鈉的攝入量應(yīng)限制到2 g/d，如果嚴(yán)重影響食物的口感，則可能需要放寬限制。可以從膳食補(bǔ)充劑、蛋白粉、肉類、乳制品和植物蛋白(如豆類和豆腐)等多種來源獲得蛋白質(zhì)，從而減少厭食，避免用碳水化合物或脂肪替代。

5.2 患者報告的臨床結(jié)局 臨床結(jié)局對于患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量、臨床和社會心理能力具有重要影響。通常肝硬化患者的臨床結(jié)局以生活質(zhì)量降低、心理健康惡化、應(yīng)對能力下降以及護(hù)理人員過度勞累導(dǎo)致家庭內(nèi)部沖突增加為特征。考慮到這些臨床結(jié)局可能產(chǎn)生的重要影響，診斷時與隨訪期間應(yīng)進(jìn)行多次評估。評估方法包括：(1)與健康有關(guān)的生活質(zhì)量，疾病影響量表(SIP)和簡表12(SF-12)/簡表36(SF-36)評分、睡眠障礙量表(匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和Epworth嗜睡量表)；(2)精神健康，貝克-Ⅱ抑郁和焦慮量表；(3)應(yīng)對策略，壓力應(yīng)對問卷(COPE)28量表、自報效率量表、自感社會支持維度量表、用于家庭內(nèi)部社會氣氛和護(hù)理人員負(fù)擔(dān)的家庭內(nèi)部關(guān)系評分。

共識意見：

(1)肝硬化HE患者，應(yīng)考慮補(bǔ)充支鏈氨基酸以預(yù)防HE復(fù)發(fā)，尤其是在蛋白質(zhì)攝入不足的情況下。

(2)臨床團(tuán)隊?wèi)?yīng)致力于提供個性化和實(shí)用的飲食咨詢，包括如何實(shí)現(xiàn)以指南為指導(dǎo)的熱量目標(biāo)、蛋白質(zhì)目標(biāo)以及進(jìn)食次數(shù)和加餐，避免肝硬化HE患者長時間空腹。

(3)HE患者應(yīng)避免限制蛋白質(zhì)的攝入。

(4)HE對患者和護(hù)理人員都會帶來很大影響。

(5)應(yīng)努力引導(dǎo)患者和護(hù)理人員在診斷和隨訪期間經(jīng)常報告相關(guān)臨床結(jié)局，便于確定何時需要優(yōu)化治療或給予額外支持。