HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診治進展

陳華仙，韋 嘉

1 昆明醫科大學，昆明 650000；2 昆明醫科大學第四附屬醫院 感染-肝病科，昆明 650000

HBV感染是嚴重危害人類健康的重大公共衛生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年大約65萬人因HBV相關終末期肝病去世，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1-3]。目前我國約有2000萬的慢性乙型肝炎(CHB)患者[4]，其中約有53.7%的患者為HBeAg陰性CHB[5]，而且HBeAg陰性CHB患者的比例仍在增加[6]。對比HBeAg陽性CHB患者，HBeAg陰性CHB患者血清HBV DNA和ALT水平較低，但此類患者的平均年齡偏大，肝纖維化程度重，發展為肝硬化、HCC的風險明顯升高(20.5% vs 8.7%)[7]。因此需要對此類患者進行準確的診斷及有效的抗病毒治療,故本文將其臨床診療方面的研究進展進行綜述如下。

1 HBeAg陰性CHB的發病機制

HBeAg是HBV在人體內復制過程的一個主要產物，由HBV PC區(nt1814-1901)編碼并由基本核心基因啟動子(BCP)區(nt1742-1849)調控。目前對于HBeAg陰性的CHB患者，其陰性的機制包括：(1)免疫清除期HBeAg陰轉；(2)由于宿主本身的免疫因素導致HBV出現變異。目前研究[8]認為出現HBeAg陰性變異株最常見的變異位點是前C/BCP區。前C/BCP區基因位點突變，HBeAg表達下調或不表達[9]，但病毒復制仍處于較高水平，機體免疫功能未被激活，病毒對免疫逃逸，機體無法對病毒清除，病情繼續進展，導致此類患者的病程趨于慢性化[10]。

2 HBeAg陰性CHB的診斷

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]對HBeAg陰性CHB描述為血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，多同時伴有抗-HBe陽性，HBV DNA定量水平在2×103IU/ml以上，ALT反復異常，或肝組織學炎癥活動度在2級及以上和(或)纖維化程度在2期及以上。

HBeAg 陰性CHB的臨床特點：(1)患者平均年齡偏大，而且以男性為主；(2)HBeAg陽性CHB患者的組織學改變主要為炎癥壞死，HBeAg陰性CHB患者主要為纖維化[12]；(3)病毒血癥和轉氨酶異常反復出現，自發或持續緩解現象很難出現[13]；(4)治療時間長，停藥時間難以確定；(5)治療結束后應答維持時間短，容易復發。

3 HBeAg陰性CHB的治療

HBeAg陰性CHB的治療指征為[11]：(1)血清HBV DNA陽性,若其ALT持續異常，且排除ALT升高的其他原因，建議抗病毒治療；(2)肝硬化的CHB患者，只要HBV DNA陽性，予抗病毒治療；(3)對于失代償期肝硬化患者，只要HBsAg陽性，予抗病毒治療；(4)血清HBV DNA陽性，ALT正常者，有以下一種情況者，應給予抗病毒治療：①肝組織學檢查存在炎癥活動度在2級及以上和(或)纖維化程度在2期及以上；②年齡超過30歲并且有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；③ALT持續正常，年齡大于30歲、無肝硬化或肝癌家族史患者，建議行肝纖維化無創診斷技術檢查；④HBV相關肝外表現。CHB抗病毒治療的目標是：長期抑制HBV復制，減輕肝組織炎癥壞死及纖維化程度，改善肝功能，減少肝臟炎癥發作，延緩或阻止肝硬化或HCC或其他并發癥的發生，改善患者生命質量，延長其生存時間[11,14-15]。對于此類患者的治療終點：有研究[16-19]表明，在HBeAg陰性CHB患者中，HBsAg定量檢測有助于預測抗病毒治療的臨床結局，指導治療方案的調整。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[20]對CHB治療首次提出了臨床治愈的概念。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]再次強調了臨床治愈的概念：即停藥后HBV DNA 持續陰性，ALT復常，HBsAg消失，肝組織學改善。因此，HBeAg陰性CHB治療后可靠的停藥標準可以是HBsAg清除或檢測不出。

對于HBeAg陰性CHB患者，全球已經批準的抗病毒的藥物主要有2類，即核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NA]和IFN。NA通過抑制HBV逆轉錄酶的活性起到抑制病毒的作用，目前的一線藥物是恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋片；IFN主要通過誘生抗病毒蛋白及免疫調節雙重活性實現抗病毒作用，目前首選的IFN為PEG-IFN。NA能夠長期抑制HBV DNA，但對cccDNA沒有直接作用，而cccDNA是產生HBV的模板[21]。據估計，絕大多數患者需要數十年的NA治療才能實現HBsAg清除[22]，有的患者需要長期甚至終生的NA治療。因此，NA抗病毒治療存在HBsAg清除率極低，停藥困難，長期用藥容易出現耐藥，增加患者經濟負擔等問題。但IFN的適用存在適用人群有限、耐受性差、不良反應多、療程有限、應答率不高等問題。因此目前NA和IFN聯合治療成為重要選項之一，是現階段最可能實現臨床治愈的有前景的治療策略[23]。

3.1 NA與IFN起始聯合治療 Piccolo等[24]的研究顯示，在HBeAg陰性的CHB中，PEG-IFNα-2a加阿德福韋酯治療48周，其HBV DNA抑制效果優于PEG-IFNα-2a單藥治療(67% vs 37%，P=0.02)，ALT正常化優于單藥治療(57% vs 30%，P=0.03)。Tangkijvanich等[25]的研究也發現PEG-IFN單藥治療HBeAg陰性CHB患者，與PEG-IFN聯合恩替卡韋治療相比，在第48周，單藥治療中未檢測到HBV DNA(<10 IU/ml)的患者比例明顯低于聯合組(41.3% vs 87.3%，P<0.001)，但是單藥組的HBsAg清除率與聯合治療組無顯著差異(9.5% vs 3.2%,P=0.273)。Stelma等[26]研究發現PEG-IFN和阿德福韋酯聯合治療48周，HBeAg陰性患者5年累積HBsAg陰轉率為19.3%。

3.2 經治患者加用IFN類或NA治療 Lampertico等[27]研究顯示，在正在進行的NA單藥治療的HBeAg陰性CHB、HBV基因D型患者中加用PEG-IFNα-2a，耐受性良好，治療48周停藥時HBsAg檢測不到(<10 IU/m1)的比例為 7.0%。王建彬等[28]對110例HBeAg陰性CHB接受PEG-IFNα-2a治療12周病毒學應答不佳的患者分2組，試驗組為聯合拉米夫定，對照組為聯合阿德福韋酯。結果顯示，2組患者血清HBsAg水平均逐漸下降，HBV DNA陰轉率增加，ALT復常率提高，說明拉米夫定及阿德福韋酯聯合PEG-IFNα-2a可更強抑制病毒復制，改善肝功能。

3.3 NA經治患者換用IFN類治療 Tatsukawa等[29]的研究招募了21例HBeAg陰性CHB患者，這些患者使用NA治療的時間均超過1年。10例患者換用PEG-IFNα-2a治療，治療48周；11例患者使用NA加用PEG-IFNα-2a的聯合治療方案，治療48周。結果顯示，在使用PEG-IFNα-2a治療期間有8例患者的HBsAg降低程度超過1 lg IU/ml，其中換用PEG-IFNα-2a治療的例數略高于聯合治療的患者(6 vs 2，P=0.063)，進行多變量分析表明HBsAg降低程度與換用PEG-IFNα-2a治療有一定的相關性，即換用PEG-IFNα-2a治療的患者更容易獲得HBsAg的降低。李紅[19]的研究納入185例NA經治HBeAg陰性CHB患者，分為2組，A組患者(n=91)換用IFNα治療，B組(n=94)患者繼續使用NA治療，隨著治療時間的延長，A組的HBsAg陰轉率逐漸提高，在各隨訪點(第3、6、12、24、30個月)的差異均具有統計學意義(P值均<0.000 1)，并且在停藥后6個月(第30個月)仍維持較高陰轉率。而B組患者，在各隨訪點均未出現HBsAg陰轉。A組患者發生HBsAg陰轉的概率高于B組(P<0.05)。因此NA經治患者換用IFN類治療的方案可用于治療HBeAg陰性CHB的患者。

張文宏等[30]提出了對HBeAg陰性CHB患者，PEG-IFN治療24周時，若HBsAg下降≥1 1g IU/ml，繼續治療至48周；若24周時HBV DNA下降<2 lg IU/ml，可以聯合NA治療。PEG-IFN治療24周時，若HBsAg下降<1 lg IU/ml且 HBV DNA下降<2 lg IU/ml，建議停用PEG-IFN，使用NA長期治療。對PEG-IFN治療48周HBV DNA降至檢測下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，若追求臨床治愈可延長治療至72周或更長，否則停用PEG-IFN，使用NA長期治療。

綜上所述，對于HBeAg陰性CHB患者，為了提高HBV DNA抑制效果，增加HBsAg的清除率，進一步達到臨床治愈，可以給予NA與IFN聯合或序貫治療。

4 展望

HBeAg陰性CHB與HBeAg陽性CHB存在顯著差別，國內外學者從病原學、發病機制、病理機制、抗病毒治療等方面對HBeAg陰性CHB作了大量的研究，但現階段，主要是使用NA進行抗病毒治療，只能最大限度的抑制病毒復制，很難實現臨床治愈。要進一步追求HBeAg陰性CHB治療的理想目標：HBsAg清除或檢測不出甚至完全清除HBV。目前的研究表明，NA和免疫調節劑序貫或聯合治療可實現這一目標。但是在何種人群中、何時進行、具體聯合策略仍有待進一步驗證,需要更多研究數據證明這種序貫或聯合治療方案的安全性。