乙型肝炎患者骨質疏松的發生機制及臨床防治

韓一凡，徐小元

北京大學第一醫院 感染疾病科，北京 100034

HBV感染已成為全球性關注的公共健康問題。我國現有慢性HBV感染者約7000萬，其中2000～3000萬為慢性乙型肝炎(CHB)患者[1]；隨著時間的推移，HBV感染人群趨于中老齡化，患者肝性骨病發生率增高的現象逐漸引起人們關注。該疾病以骨量減少、骨質疏松為主要臨床表現，是慢性肝病患者常見的并發癥之一，有報道[2-3]稱其骨質疏松發病率達到12%～55%，而骨折發生率可高達40%，國內也有乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎患者骨質疏松的研究報道[4]，但對于乙型肝炎患者發生骨質疏松具體機制的研究及報道尚少，乙型肝炎患者在疾病發生發展的不同階段對骨質疏松的影響尚不明確，臨床缺乏統一的評價標準和管理方法，本文就乙型肝炎患者骨質疏松發生機制、藥物對骨質疏松的影響、乙型肝炎患者骨折風險評估、預防和骨質疏松藥物治療方面綜述如下。

1 乙型肝炎患者骨質疏松發生機制

骨質疏松是一種常見的以骨密度減低、骨微組織破壞導致骨脆性及骨折風險增加為主要特點的全身骨疾病，目前認為是成骨細胞和破骨細胞通過調節骨重建的過程影響了骨質疏松的發生，而這一過程受到多種細胞因子、激素及電解質的調控。骨質疏松是慢性肝病患者的常見并發癥之一，而乙型肝炎作為我國慢性肝病最常見的病因，其與骨質疏松的關系尚未引起人們的關注，有研究[5]收集了自2000年-2011年共36 146例乙型肝炎患者臨床資料后發現，乙型肝炎患者組骨質疏松發病率較對照組增高了1.13倍(95%CI：1.03～1.25)，年齡的增長、合并肝硬化是骨質疏松發生的危險因素。但是在非肝硬化和肝硬化階段，乙型肝炎患者發生骨質疏松的不同機制尚不明確，而在乙型肝炎治療階段，所用藥物對骨質疏松的影響也逐漸引起人們的關注。

1.1 非肝硬化的CHB與骨質疏松 關于非肝硬化的CHB對骨質疏松的影響尚存爭議，有研究[6]納入60例CHB非肝硬化期患者，根據性別(女性分為絕經前后)和年齡(20～40歲、40～65歲)分組后與健康對照組對比發現，只有20～40歲男性的CHB患者與健康對照組之間骨密度的T值存在統計學差異(1.30±1.09 vs 0.23±1.46,P<0.05)，其余各組與健康對照組均無統計學差異，認為非肝硬化的CHB并不是骨量低下的主要危險因素；但也有研究持相反觀點，張強等[7]研究顯示相比于乙型肝炎肝硬化患者，乙型肝炎非肝硬化患者的護骨素更低、核因子-κβ受體活化因子配體值更高。核因子-κβ受體活化因子配體和護骨素同屬TNF家族，該配體可以由肝內免疫細胞產生,通過與破骨細胞表面的受體結合從而激活破骨細胞，護骨素可由除成骨細胞外的多種細胞(如肝臟細胞)分泌，通過阻止核因子-κβ受體活化因子配體與破骨細胞上的受體結合，從而抑制破骨細胞的激活，CHB非肝硬化患者的核因子-κβ受體活化因子配體升高、護骨素降低、護骨素/核因子-κβ受體活化因子配體比例失調最終均導致破骨細胞激活、骨破壞增加。這表明CHB非肝硬化期患者可通過核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護骨素系統影響骨代謝穩態的平衡，最終參與骨質疏松的發生；另有研究[8]表示非肝硬化CHB患者有明顯的骨密度減低，有15%患者已發生骨質疏松，研究中所有患者按照肝臟組織學纖維化分期(Knodell-Ishak評分)后對比發現纖維化程度高(3～4期)的患者骨密度下降更明顯，這表明在肝硬化發生前的肝纖維化期，CHB患者已經出現骨量低下，而隨著肝纖維化逐漸加重變為肝硬化，骨量低下進行性加重，最終導致骨質疏松的發生。盡管如此，由于上述研究樣本量較小，且具體機制尚未完全明確，未來還需更多關于非肝硬化CHB患者骨質疏松的研究加以證實。

1.2 乙型肝炎肝硬化與骨質疏松 肝硬化是肝性骨病發生的重要危險因素，乙型肝炎肝硬化患者骨質疏松的發生與骨吸收增加、骨形成減少相關，這一過程受到炎癥反應、高膽紅素血癥、維生素D和鈣磷代謝紊亂的影響。

有研究[7]根據Child-Pugh分級(A～C級)將乙型肝炎肝硬化患者分為A、B、C組，通過與健康對照組的比較發現，從對照組、A至C組，護骨素值逐漸降低，核因子-κβ受體活化因子配體值逐漸升高，護骨素/核因子-κβ受體活化因子配體比值不斷降低，各組與對照組以及各組之間相互對比均具有統計學意義，乙型肝炎肝硬化患者組骨質疏松發生率高于對照組，提示核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護骨素系統可能參與乙型肝炎肝硬化患者骨質疏松的發生，而該系統又受到TNFα、IL-1、IL-6的調控，最終導致骨吸收和骨破壞。研究[9]發現乙型肝炎肝硬化患者血清中TNFα、IL-1、IL-6水平升高，而炎癥因子的升高與HBV感染相關。TNFα促進骨吸收過程的機制可能為TNFα可以激活成骨細胞和組織間質細胞表達核因子-κβ受體活化因子配體，從而誘導破骨細胞的分化和活動，除此之外TNFα還具有促進破骨細胞形成的作用——在破骨細胞形成的早期，TNFα能通過促進集落刺激因子1受體基因的表達來增加骨髓中破骨細胞池的大小，加速破骨細胞分化成熟。IL-1β是一種有強刺激骨吸收作用的前炎癥因子，該因子可以增加核因子-κβ受體活化因子配體的分泌，促進破骨細胞形成。有研究[10]通過分析IL-1α缺失、IL-1β缺失和IL-1a/β均缺失的小鼠發現該類小鼠的股骨骨密度、骨小梁和骨皮質厚度均有顯著增加，也提示IL-1β有促進破骨細胞活動的作用。在肝臟受到各種類型損傷后,IL-6的表達均會增加，可以直接激活破骨細胞或者通過促進成骨細胞產生核因子-κβ受體活化因子配體間接激活破骨細胞[11-13]。

綜上，CHB進展到乙型肝炎肝硬化階段時，引起骨質疏松的機制之一可能是由于HBV感染引起炎癥反應，通過炎癥因子影響和調控核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護骨素系統，導致骨吸收增加和骨形成減少，引起骨密度降低、骨質疏松發生，而這一過程可能在CHB向CHB肝硬化發展的進程中進行性加重。此外，研究[14]顯示黃疸患者的血清也會導致核因子-κβ受體活化因子配體/護骨素基因表達的明顯上調，高膽紅素還會下調Runt相關轉錄因子2基因的表達，該基因編碼的是參與成骨細胞分化的重要因子，而黃疸、高膽紅素血癥是所有肝硬化患者包括乙型肝炎肝硬化在內的常見表現，因此也有觀點認為不同病因的肝病在進展為肝硬化、高膽紅素血癥時，其通過高膽紅素引起骨質疏松的發生機制可能是相近的。鈣磷代謝及調節該過程的維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)也會影響骨質疏松的發生發展。研究[15]顯示乙型肝炎肝硬化組的患者相比于健康對照組，其1，25(OH)2D3水平明顯降低，并與骨密度、骨鈣素呈正相關，1，25(OH)2D3對于鈣在胃腸道的吸收等鈣磷代謝過程有重要作用，其水平的降低，進一步加重肝硬化的鈣水平降低，促使骨吸收增加以提升血鈣濃度；但是PTH水平與患者骨密度、Ca水平無明顯相關，被認為是乙型肝炎肝硬化患者發生低鈣血癥后的一種繼發性改變。

關于乙型肝炎肝硬化失代償期與骨質疏松的研究較少，如上所述，患者隨著Child-Pugh分級升高，護骨素、護骨素/核因子-κβ受體活化因子配體比值的降低更為嚴重，這提示在乙型肝炎肝硬化患者由代償期進入失代償期的過程中，仍持續通過核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護骨素系統影響骨質疏松的發生，肝功能下降的嚴重程度與該系統受影響的程度相關，但是Child-Pugh分級是對肝硬化患者肝功能較為準確的分級方法，而乙型肝炎肝硬化代償期、失代償期的鑒別診斷更多是依靠臨床癥狀的區分，兩者不能完全等同。研究[16]顯示肝功能逐漸減退進入失代償期時，肝臟產生的胰島素樣生長因子1減少，對成骨細胞增殖和分化的促進作用減弱，成骨細胞介導的骨形成減少，可能對骨質疏松的發生產生影響。有研究[17]顯示，相比于非肝硬化的對照組，肝硬化失代償期患者的骨質疏松性骨折發生率增加，但是有無肝性腦病對于肝硬化患者的骨質疏松性骨折發生率并無影響。因此關于肝硬化失代償期與骨質疏松的研究還需進一步開展。

1.3 藥物對骨質疏松的影響 除了某些抗病毒藥物對骨質疏松有影響外，還有利尿劑、維生素K、喹諾酮類藥物、糖皮質激素等乙型肝炎患者常用藥物也會影響骨質疏松的發生。

利尿劑如今廣泛應用于乙型肝炎肝硬化腹水患者的治療，我國《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[18]將螺內酯和呋塞米推薦為一線治療方案。螺內酯其結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，使得Na+排泄增多，可引起低鈉血癥，研究[19]顯示輕度的低鈉血癥(126～134 mmol/L)與髖部骨質疏松升高有關(OR=2.85，95%CI：1.03～7.86)；呋塞米通過抑制腎小管髓袢粗段對NaCl的重吸收起到利尿作用，也可引起低鈉血癥導致骨質疏松發生風險增高；Lim等[20]納入8127例平均使用袢利尿劑4.4年的高齡女性(≥65歲)與未使用利尿劑的對照組比較發現，前者的髖部骨密度明顯降低，骨密度降低風險較對照組高20%左右，這可能是因為呋塞米等袢利尿劑還可以抑制腎小管對Ca2+的重吸收，增加鈣的排泄，引起低鈣血癥，從而導致PTH繼發升高促使骨轉化不平衡，最終導致骨質疏松的發生，因此臨床使用利尿劑治療肝硬化腹水期間需密切監測血鈉、鈣等電解質的變化。

維生素K是合并凝血功能障礙的乙型肝炎患者的常用藥物。維生素K不僅通過調節鈣在體內的利用，促進鈣離子整合到骨內，還介導了骨鈣素羧基化的過程。骨鈣素的礦物質結合能力取決于3個谷氨酸殘基，而殘基的γ羧化就依賴于維生素K，提示維生素K可以通過促進骨形成減少骨質疏松的發生[21]，有大量研究顯示維生素K缺乏與髖部骨折風險提升有關，因此維生素K的使用可能對骨質疏松及骨質疏松性骨折的發生起到保護作用，但目前暫無關于乙型肝炎患者使用維生素K對骨質疏松發生影響的研究，需要在日后的臨床管理和治療過程中多加關注。

喹諾酮類藥物常用于自發性腹膜炎、食管胃靜脈曲張破裂出血相關感染的治療。我國《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[18]、《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[22]均推薦喹諾酮類藥物用于上述感染的治療。體外實驗[23]顯示，環丙沙星濃度超過100 mg/ml時會明顯抑制成骨細胞的增殖，研究對比了不同喹諾酮類藥物在體外對成骨細胞和細胞外基質礦化的抑制作用，結果顯示左氧氟沙星、環丙沙星、曲伐沙星對成骨細胞抑制作用依次增加，同時發現含有上述藥物的培養物會導致鈣沉積明顯下降[24]。研究[25]顯示，在體外喹諾酮類藥物可通過巨噬細胞集落刺激因子和核因子-κβ受體活化因子配體誘導破骨細胞生成增加，在成骨細胞增殖受阻、破骨細胞活躍后，骨形成減少而骨吸收增加，這可能是該藥物影響骨質疏松發生的機制，關于乙型肝炎患者使用喹諾酮類藥物對骨質疏松的影響也有待更多臨床研究證實。

《肝衰竭診治指南(2018年版)》[26]建議乙型肝炎肝衰竭患者可短期酌情使用激素治療。盡管骨質疏松和骨折是糖皮質激素使用期間最常見的不良反應之一，但疾病發生與糖皮質激素使用劑量和使用時間相關，短期糖皮質激素用藥史對乙型肝炎肝衰竭患者未來骨質疏松發生的影響需要更多隨訪研究進一步探究。

2 骨質疏松性骨折風險的預測和預防

骨折的風險隨著年齡的增長而不斷升高，與一般人群類似，對于具有危險因素的乙型肝炎患者也應當進行骨折風險的預測，常見的危險因素主要包括年齡(男性≥50歲，絕經后女性)、脆性骨折病史[27]。除了雙能X線吸收檢測法外，骨折風險預測工具(FRAX)是目前評估骨折發生風險的主要工具，已被《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》[28]和2016年美國內分泌醫師協會骨質疏松診療指南[29]推薦。盡管慢性肝病已被納入該評估工具的繼發骨質疏松危險因素中，研究[30]顯示使用肝臟瞬時彈性成像檢測的乙型肝炎肝硬化患者中，高肝臟硬度值是其骨質疏松發生的獨立危險因素，臨床中需要開發和研究更適合乙型肝炎患者評價骨質疏松及骨折發生風險的工具。

針對乙型肝炎患者骨疾病的防治并不能僅針對某一方面，而是包括積極改善肝功能、治療病毒性肝炎以及預防和控制危險因素。對于危險因素的預防和控制應當更多地聚焦于可糾正的因素，特別是營養狀態、BMI、生活習慣等因素，同時在骨質疏松和骨折發生高危患者的治療中應避免使用替諾福韋(TDF)。營養方面，建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質的飲食，一般人群的骨質疏松治療推薦每日蛋白質攝入量為0.8～1.0 g/kg體質量，并每天攝入牛奶300 ml或相當量的奶制品[31]，目前對合并肝性腦病的肝病患者也推薦每日攝入1.2～1.5 g/kg的蛋白質維持氮平衡[32]，故針對骨質疏松制定的蛋白補充量并不會增加肝性腦病的風險，當然也有其他研究建議更高(1.0～1.8 g/kg的蛋白攝入量)，但需要視患者營養不良的程度來決定[33]。雖然營養支持對于減低骨折發生的作用未完全證實，但是早期識別和早期營養支持治療可能對于預防骨質疏松發生有一定的作用。研究[34]顯示，肝硬化患者中，吸煙者骨密度減低的風險更高，患者教育和改善生活習慣也有重要的作用。如今富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)已經正式進入我國CHB一線治療方案，相比于TDF，TAF的血藥濃度降低了近90%且臨床療效相近，骨密度和腎功能損害較TDF更低。

3 乙型肝炎患者骨質疏松的藥物治療

目前各國的骨質疏松指南關于治療藥物的推薦和選擇已有較為明確和詳細的介紹[28]，包括鈣劑、維生素D的補充，抗骨質疏松藥物如骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物(維生素K2類、鍶鹽)等。一項納入38例肝硬化患者并予以12個月的骨化三醇補充治療的臨床試驗[35]顯示，只有骨化三醇的補充治療與骨密度提高有關。盡管鈣劑和維生素D被廣泛推薦用于骨質疏松的治療，但是長期治療的醫從性仍是問題，有報道[36]顯示高齡患者堅持超過1年服用上述藥物的比例不足50%，這需要引起臨床醫生的注意。上述指南和藥物均針對一般人群骨質疏松的診治，《肝硬化診治指南》[37]建議在補充鈣劑、維生素D的基礎上加用唑來膦酸，在降低骨折風險的同時，并沒有增加食管胃靜脈曲張破裂出血的風險，但需依照腎功能情況用藥，因此未來還需針對乙型肝炎患者用藥選擇和使用劑量進一步探索。

4 結論

骨質疏松是乙型肝炎的常見并發癥，CHB的非肝硬化和肝硬化患者均可通過核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護骨素系統影響骨質疏松的發生，隨疾病發展影響逐漸加深；乙型肝炎肝硬化患者還可能通過炎癥反應、高膽紅素血癥、維生素D及鈣磷代謝紊亂影響骨質疏松的發生。此外，乙型肝炎治療常用藥物對骨質疏松的影響和如何防治骨質疏松發生也需引起臨床的關注。