新型冠狀病毒肺炎引起肝損傷的致病機制及病毒性肝炎肝硬化患者的防護策略

雷偲藝，彭 虹，羅新華

1 貴州醫科大學附屬醫院 感染科，貴陽 550001；2 貴州省人民醫院 感染科，貴陽 550001

2020年2月11日，國際病毒分類委員會將嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染人體后引起的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)[1-4]。隨著疫情的傳播，我國已將該病納入乙類傳染病，但按甲類傳染病標準進行預防與控制[3]。截至2020年3月 6日21時，累計全球COVID-19確診病例超過10萬例，我國確診病例數達8萬余例，累計報告境外輸入確診病例60例，爆發至今我國治愈康復人數已遠大于死亡人數，除湖北省外，多個省市已實現新增病例零增長[5]，但目前國外確診病例數仍在上升，需提高對輸入性病例的防范。病毒性肝炎為肝硬化的主要病因，由于肝硬化患者肝臟微循環障礙、免疫功能紊亂等特點[6]，在疫情期間較普通人群有更高的感染風險。目前我國進入防控的關鍵階段，在保質保量做好疫情防控工作的同時如何科學、合理、有效地對肝病患者進行指導、診治成為需要關注的問題，故作此綜述。

1 SARS-CoV-2的特點

冠狀病毒廣泛存在于自然界，是一類具有囊膜的線性單股正鏈RNA病毒，與人及動物呼吸系統、消化系統等多種疾病相關。具有很高的突變率和基因重組率，可以跨越物種障礙成為感染人類的病原體[7]。此次在武漢發現的新型冠狀病毒以前尚未在人類中發現。SARS-CoV-2屬β冠狀病毒屬，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，遺傳序列基因特征與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoV-ZC45)同源性達85%以上[8]。SARS-CoV-2基因組存在兩種不同的譜系，分別稱之為“L”和“S”譜系，從武漢分離出的27種病毒中，有26種(96.3%)為L型，只有1種(3.7%)為S型[9]。針對2種亞型的特性，目前尚待進一步研究。SARS-CoV-2的傳染性強，可能通過呼吸道飛沫、密切接觸及高濃度氣溶膠傳播，對紫外線和熱敏感，75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸、氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒[3]。

2 COVID-19引起肝損傷的致病機制

2.1 直接損害 血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting en-zyme 2，ACE2)是一種金屬蛋白酶，廣泛表達于肺、胃、脾、腸、骨髓、腎臟、肝臟以及大腦中[10-11]，不僅在肺上皮細胞、食管上皮細胞和復層上皮細胞中有高表達，而且在回腸和結腸吸收性腸上皮細胞中也有高表達，提示消化系統和呼吸系統是SARS-CoV-2感染的潛在途徑[12]。在早年非典型肺炎的臨床治療中，發現較多病例出現不同程度肝臟受損。病理檢查提示輕度非特異性炎癥, 多無肝炎典型的臨床表現，SARS可能直接損傷肝臟[13]。SARS-CoV-2感染的關鍵是侵入宿主細胞，有研究[14]以SARS-CoV受體結合域為模板，對SARS-CoV-2受體結合域進行三維建模，發現SARS-CoV-2受體結合域的外部子域接近于SARS-CoV受體，SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣，通過人類ACE2介導的方式侵入細胞內。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]中的病理改變，肝臟出現肝細胞變形、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤，肝血竇充血，匯管區可見單核細胞及淋巴細胞浸潤，由此可推測SARS-CoV-2可能直接引起肝損傷。

2.2 膽管損傷后繼發肝損傷 膽管作為肝臟內主要管道之一，其細胞占肝臟細胞總數的3%左右，負責將膽汁傳輸至膽囊及腸道[15]。膽管細胞損傷后會直接造成相關膽管病變，繼而導致肝臟的損傷[16]。COVID-19很可能像SARS及中東呼吸綜合征病毒一樣，通過直接攻擊膽管而導致肝損傷，而且膽管還影響著肝臟的免疫功能，這又有可能為免疫系統抗擊肺炎帶來不利的影響[17]。肝來源的膽汁酸可激發巨噬細胞的炎性反應，也是導致炎性反應風暴的核心機制。因此，可推測COVID-19與ACE2陽性膽管細胞結合可能引起膽汁淤積，進一步激發炎性反應，繼而造成肝損傷，甚至是細胞因子風暴，引發臟器衰竭。

2.3 藥物性肝損傷 藥物性肝臟炎性反應可分為免疫性損傷與非免疫性損傷。當藥物與體內有效成分結合，形成具有抗原性的新成分時，可引起部分過敏反應并導致免疫性損傷。當機體攝入過量的藥物超過肝臟代謝能力或機體藥物代謝酶缺乏、酶活性較弱而引起的肝細胞損傷類型，則稱為非免疫性損傷。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》診治中包括“α-干擾素、利托那韋/洛匹那韋、利巴韋林、甲潑尼龍、血必凈、阿比多爾、蓮花清瘟”等藥物，據文獻[17-19]報道在COVID-19患者的治療中可能發生藥物性肝損傷，故更應關注藥物性肝損傷的發生，謹慎用藥。

2.4 炎癥反應 對于部分重型、危重型新冠患者，易啟動全身炎癥反應，這可能與病毒激活了機體免疫系統，其發生及強度受到免疫系統復雜調控。T 淋巴細胞亞群在一定程度上能反映機體細胞免疫的狀態，研究[20]發現COVID-19患者外周血中CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞數量較正常人明顯減少。說明機體免疫系統正在將感染細胞清除，同時T淋巴細胞也在不斷消耗，在此過程中可能會產生大量炎癥因子、細胞壞死物，導致機體更多器官組織的嚴重損傷、壞死，包括心肌、腎臟、肝損傷。肝損傷時會引起機體合成功能下降，免疫球蛋白合成降低，從而會減弱機體的免疫功能。

2.5 缺血缺氧性肝損傷 由可逆性嚴重低血壓和低氧血癥導致肝小葉中央壞死稱為缺血性肝炎，而COVID-19患者以呼吸道癥狀為主要表現，晚期可能會引起呼吸衰竭、全身炎癥反應綜合征等，持續的低氧狀態、休克可能會引起肝臟缺血缺氧，灌注不足，從而引起肝損傷。

3 病毒性肝炎肝硬化患者的特點

病毒性肝炎感染呈世界性流行，其中以HBV、HCV感染者居多，不同性別、年齡、種族人群均對HBV、HCV易感。目前我國慢性 HBV 感染者約7000萬例，慢性HCV感染者預估約1000萬例[21-22]。肝硬化自然史是從無癥狀的代償期過渡到失代償期，以出現明顯的臨床癥狀為標志，最常見的是腹水、出血、腦病和黃疸[23]。為改善患者預后，提供長期較健康的生存周期、提高生活質量，慢性病毒性肝炎需要個體化的醫療策略。一方面，長期規律服用抗病毒藥物對于慢性病毒性肝炎患者控制病毒的復制、延緩病情的發展尤為關鍵，服用周期及計量需根據患者肝功能狀況進行劑量調整，同時需監測患者肝功能變化、注意用藥之間的相互作用、避免藥物引起的不良事件發生。另一方面，由于肝臟功能受損，合成功能障礙，慢性病毒性肝炎患者長期處于營養狀況欠佳、免疫力低下的疾病狀態，如何獲得更好的營養支持，做好個人防護也是慢性病毒性肝炎患者的必修課。

4 肝硬化患者在疫情期間的防護

肝硬化患者由于肝功能受損、肝臟合成功能低下、營養不良以及肝炎病毒的長期慢性感染，可能出現免疫功能異常和多個部位多種病原體的感染[6]，以自發性細菌性腹膜炎、呼吸道感染、腸道感染等為主，需要重點預防。在疫情期間，如何預防感染的出現，成為肝硬化患者診治防控過程中的工作重點。

4.1 營養支持 由于肝臟合成功能障礙，肝硬化患者長期處于基礎營養欠佳的狀態，在疫情期間抵御感染的能力下降，感染風險增加。可適當補充蛋白質，能量攝入建議30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白質攝入建議1.2～1.5 g·kg-1·d-1，首選植物蛋白。合并肝性腦病患者在治療過程中可補充支鏈氨基酸，失代償期肝硬化或有營養風險者可額外補充維生素及微量元素。同時建議少量多餐，避免長時間饑餓狀態，以每日4～6餐為佳[24]。

4.2 合理用藥 慢性病毒性肝炎以乙型肝炎及丙型肝炎為主，由HBV引起肝硬化常首選強效低耐藥藥物治療，如恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋片，疫情期間應注意不能擅自停藥。使用富馬酸替諾福韋酯患者需定期檢測腎功能。目前慢性HCV感染者的抗病毒治療已經進入直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAA)的泛基因型時代。優先推薦無干擾素的泛基因型方案，包括索磷布韋/維帕他韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、索磷布韋聯合達拉他韋等。另外針對不同基因型有特異性治療方案，均需遵醫囑服藥。針對肝硬化失代償患者不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案，在治療期間使用DAA 抗病毒不良事件發生風險極高，若情況允許需及時定期返院隨訪。目前有研究[25]發現，抗丙型肝炎的DAA：Sofosbuvir、Ribavirin和Remdisivir可用于對抗冠狀病毒的新菌株，但具體療效性及安全性有待進一步研究。對于肝硬化患者可根據病情給予抗炎抗肝纖維化的治療。常用的抗炎保肝藥物有甘草酸制劑、雙環醇、腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等，常用的抗肝纖維化藥物包括安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等[26-27]。

4.3 合理就醫 肝硬化晚期患者可能存在多個并發癥，以腹水、消化道出血、肝性腦病等常見。若必須到醫院就診時，應佩戴口罩及時就近選擇可滿足需求的、門診量較少的醫療機構就診，注意要避開發熱門診、急診等科室，必須提前做好預約。若病情嚴重危及生命時可撥打就近醫院救護電話，救護車接入醫院就診，期間注意患者與陪護1∶1原則，避免人員過多。肝硬化患者長期處于免疫力低下狀態，容易并發感染，若自覺有發熱癥狀時要主動測量體溫，若出現發熱、咳嗽等可疑癥狀，應立即就近就醫。肝肺綜合征作為肝硬化患者并發癥之一，臨床上以呼吸困難、低氧血癥等癥狀為主要表現，由慢性肝臟疾病引起廣泛的肺部血管擴張、氧合功能障礙引起，需與重癥COVID-19患者的呼吸道臨床表現相鑒別。

4.4 特殊治療 針對晚期肝衰竭患者，可能會使用人工肝支持系統。其原理為暫時替代肝臟部分功能的體外支持系統，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件。血漿置換是臨床最常應用的人工肝治療模式[28]，目前有研究[29]表明，血漿置換可對常規病變中的炎癥因子風暴通過其血漿分離的相關裝置對含有大量毒性物質的血漿進行有效分離并棄去，同時補充等量異體新鮮血漿達到清除有害代謝產物、保持內環境穩定的目的。那么對于肝硬化晚期合并SARS-CoV-2感染的患者，或COVID-19繼發肝損傷的重癥患者來說，血漿置換可以考慮納入治療方案。

4.5 合理隨訪 肝硬化患者與大多慢性系統性疾病患者類似，需按周期返院復查，根據復查情況制訂下一周期治療方案，特別是針對抗病毒治療的患者，及合并并發癥的患者。因為疫情原因，可能會影響部分肝病患者的門診隨訪，疫情防控期間應盡量滿足肝硬化患者個體化治療的目標，科學制訂患者疫情期間的治療計劃，患者可通過網絡門診、微信、電話等方式隨訪，在醫生指導下調整用藥方案，減少不必要的外出。

4.6 心理疏導 近年來，肝硬化患者的心理健康狀態也得到廣泛關注。由于長期慢性疾病的影響，患者的生活質量下降，致使患者表現出焦慮、抑郁的狀態，疫情期間的長期居家隔離狀態也容易加重或誘發患者不良情緒，需要更好的為患者行相關心理疏導，減輕焦慮情緒、消除恐慌、保持心情舒暢，學習科學的防控知識，當身體出現不適時，不要盲目與COVID-19聯系起來，懷疑自己患病，加重心理負擔。

5 小結

肝硬化患者作為免疫力低下的特殊人群，在新冠疫情中需更加關注個人的防護及疾病的預防。目前對于COVID-19的致病機制、檢測、治療、預防等方面還在不斷尋求突破，希望經過各位臨床工作者的不斷努力，可以為患者的預后帶來可觀的益處。

作者貢獻聲明：雷偲藝：擬定寫作思路，查閱文獻資料，撰寫文章；彭虹：基金支持，指導修改文章；羅新華：指導寫作思路，修改文章并最后定稿。