2型糖尿病患者合并肝功能異常的研究進展

潘秀珍， 戚 筠， 楊 楊

1 武漢科技大學臨床學院， 武漢 430064； 2 武漢科技大學附屬天佑醫院 內分泌科， 武漢 430064

糖尿病(DM)是由胰島素數量不足和胰島素功能障礙，導致糖類、脂肪、蛋白質代謝紊亂及水、電解質、酸堿平衡失常的一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性、非傳染性臨床綜合征。其發病與遺傳、環境、免疫等多種因素有關。近年來，隨著經濟現代化的發展，人們生產方式、生活方式的改變，人口老齡化、肥胖率的上升，DM的患病率和病死率也逐年上升。據國際糖尿病聯盟報道，世界DM患病人數(20～79歲)在2017年為4.25億，至2019年已增至4.93億，估計到2045年，將達到7.002億。且全球因DM及其并發癥死亡的人數在2017年約為400萬，至2019年已達420萬。我國是目前DM患病率最高的國家，調查顯示，近40年來，我國的DM患病率急劇增加[1]：1980年僅為0.67%，2013年已增至10.9%。

依據1997年美國糖尿病協會的建議[2]，DM分為l型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠DM和其他特殊類型DM 4種類型。此外，還有很多DM亞型有待進一步分型[3]。各種分型中，以T2DM患病率最多，占DM總體人群的90%～95%[2]。T2DM多起病于40歲以后，但目前其發病有明顯的年輕化趨勢。其病因復雜，病理生理基礎為胰島B細胞功能缺陷和胰島素抵抗(IR)。T2DM的典型癥狀是“三多一少”即多飲、多食、多尿、體質量降低，然而大多數患者早期并無明顯癥狀，甚至有些患者由于長期未明確診治直至出現各種并發癥或伴發病才被診斷。

臨床上，T2DM患者的并發癥以心、腦、腎、眼和神經系統的疾病為主，但是近年來許多研究表明DM患者合并其他臟器損害的現象并不在少數，特別是T2DM合并肝臟損害的患者正在不斷增加，T2DM合并肝癌的患病率也在不斷上升[4]。初發T2DM患者臟器損害相對較少累及，但目前臨床及研究發現，初發T2DM患者合并肝損害的現象并不罕見，甚至有很高的肝功能異常率[4]。程艷冬等[4]發現，T2DM患者合并肝功能異常率為42.6%，以GGT、ALT升高多見，且新診斷患者ALT異常率高于非新診斷患者(25.9% vs 13.2%)。常用肝功能指標有AST、ALT、TBil、DBil、ALP、GGT、Alb等。其中ALT、AST分別位于肝細胞胞漿和線粒體中，是肝損害的最特異性標志物[5]。GGT位于大多數細胞的外表面，并介導谷胱甘肽的攝取，而谷胱甘肽是細胞內抗氧化劑防御的重要組成部分[5]；有研究[6]表明，GGT水平增加是DM發展的早期敏感的生物標記。T2DM患者出現肝功能異常時的病因與DM及肝臟相關疾病均密切相關。Hickman等[7]研究表明，T2DM 患者肝酶升高在大多數情況下(65%)歸因于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，但超過三分之一則歸因于其他原因，比如酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化等，影響其治療及病情預后。肝臟是糖、蛋白、脂肪代謝的重要場所，是維持血糖穩定的重要器官，也是胰島素作用的靶器官。因此，深入探討T2DM患者合并肝功能異常情況的病因及影響因素，進而早期篩查、早期干預，對T2DM患者的臨床管理和改善預后具有十分重要的意義。

1 DM與肝功能異常的聯系

DM和肝病之間的聯系被發現于19世紀[8]。從那時起，多項觀察研究[4-16]反復報道肝功能障礙和DM相關，二者之間存在復雜的雙向聯系。一方面，DM患者體內糖利用障礙可導致糖原在肝臟堆積[9]；同時，機體能量不足，會增加體內脂肪動員進而導致脂肪在肝臟中堆積[10]；此外，高血糖還會引起肝微血管病變[11]等，最終均可導致肝損害。據報道，T2DM患者出現肝損害的發生率在我國為7.24%～42.6%[4，12]，在印度為50%～70%[13]，在歐洲和美國為7.8%～22.9%[13]。另一方面，肝臟疾病及肝損害可進一步影響葡萄糖代謝，進而誘發和/或加重T2DM[如肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)]的發展[14]。研究[15]顯示，慢性肝病(CLD)患者以糖耐量受損為特征，且CLD患者糖耐量異常的發生率為50%～80%，最終發展為DM者為20%～30%。

然而，目前還不清楚T2DM與肝功能異常之間是否存在因果關系[16]。

2 T2DM合并肝功能異常的疾病學特點

臨床上，肝病合并DM可以分為3類[17-18]。(1)與DM相關的肝病：包括由DM加重的肝病，即NAFLD包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及與此相關的肝硬化、肝癌；由DM引起的肝病，即糖原性肝病(glycogenic hepatopathy，GH)、糖尿病性肝硬化(diabetic hepatosclerosis，DHS)。(2)HD。(3)與DM同時發生的肝病。

2.1 與DM相關的肝病

2.1.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是目前我國乃至全世界最常見的CLD[19]，也是肝功能異常最常見的原因[4,7]。其病理特征是彌漫性肝細胞脂肪變性。輕者表現為非酒精性單純性脂肪性肝病，嚴重者可出現肝損害繼而演變為NASH、脂肪性肝纖維化和肝硬化，甚至發展為肝細胞癌(HCC)[19]。 NAFLD起病隱匿，且無特異性臨床表現。其診斷是異質性的，且依賴于各種評估工具，包括肝活組織檢查，影像學檢查(如超聲、放射等檢查)和血液檢測(如肝酶)等[19]。

NAFLD與肥胖、IR或T2DM和血脂異常密切相關，被認為是代謝綜合征的肝病表現[20]。T2DM患者中NAFLD的患病率高達70%[20]。一方面，T2DM可以加速NASH的進展[21]，并且是NAFLD患者死亡的獨立危險因素[22]。另一方面，NAFLD也與DM的發生密切相關。研究[23]表明，在5年的隨訪中，NAFLD幾乎使T2DM的患病風險增加兩倍。此外，NAFLD會增加患T2DM并發癥的風險，在存在T2DM的情況下，NAFLD患者的心血管事件增加了1.87倍[10],且微血管并發癥如糖尿病腎病和視網膜病變[24]的發生也會增加。

NAFLD的發病機制尚未完全明確。目前廣泛認可的是Day和James最早提出的“二次打擊”學說[10]。該假說闡明了NAFLD與糖代謝、脂代謝及IR之間的密切關系，即第一次打擊是IR的結果，IR增加了游離脂肪酸向肝臟的輸送和甘油三酯的積聚。第二次打擊是肝細胞因脂質過量沉積而出現氧化應激和脂質過氧化，繼而導致線粒體發生功能障礙、產生炎癥介質，從而激活肝星狀細胞，導致肝細胞的炎癥壞死和纖維化。此外，有研究[25]證明腸道菌群紊亂可以通過改變能量代謝、引起內毒素血癥、增加內源性乙醇產量、影響膽堿代謝等機制導致NAFLD的形成。

顯然，NAFLD和T2DM均與IR有關。但有證據表明IR對NAFLD和T2DM的致病作用存在差異[26]。NAFLD究竟是IR和T2DM的原因還是結果目前仍不清楚[26]。且目前尚無用于根治NAFLD的藥物。治療的主要內容仍然是解決代謝風險因素，并特別注意通過生活方式干預來減輕體質量[20]。

2.1.2 糖原性肝病(GH) GH最初在1930年被Mauriac描述為Mauriac綜合征的一部分，這種情況在患有T1DM(脆性DM)血糖控制不佳的兒童中可見，明顯的體征是庫欣樣特征，生長障礙和青春期延遲，肝腫大和高脂血癥；肝活檢示糖原積累[27]。此后，研究[28]發現在成年人和患有T1DM 的兒童中，即使沒有完整的Mauriac綜合征表現，肝糖原積累仍可發生。這種異常由Torbenson及其同事于2006年正式命名為糖原性肝病[27]。

GH是DM血糖控制不佳時發生的一種罕見并發癥[9,28]，主要見于T1DM患者，尤其是兒童和青少年。但在T2DM及胰島素使用過量的T2DM患者中也有報道[9]。目前認為，GH是由于肝細胞中糖原的過量積累所致[9]。其發病與血糖水平的大幅度波動以及隨之對其進行血糖控制的胰島素超生理劑量使用有關[9,27]。

正常情況下，肝臟通過糖原合成和糖原分解兩條不同的途徑來維持肝糖原水平。糖原合酶與糖原磷酸化酶分別為這兩條代謝途徑的關鍵酶。當糖原合酶活化時，糖原磷酸化酶被抑制，糖原合成啟動；當糖原磷酸化酶活化時，糖原合酶被抑制，糖原分解啟動[27]。DM患者血糖控制不佳時，過高葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋體2作用進入肝細胞而與胰島素水平無關。在肝細胞中，葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化為6-磷酸葡萄糖，隨后被糖原合酶轉化為糖原。糖原合酶以活性去磷酸化形式和非活性磷酸化形式存在。其活性去磷酸化結構是通過磷酸酶的作用產生的。葡萄糖和胰島素水平升高會刺激磷酸酶，在抑制糖原分解的同時，增加糖原的合成，最終導致GH[9,29]。

GH 的臨床表現從無癥狀的肝酶升高到高血糖相關的各種癥狀不等，其中以腹痛、惡心、嘔吐多見[9]。體格檢查常有肝腫大[9]，偶可出現腹水，一般無脾腫大。實驗室檢查可見血清轉氨酶不同程度的升高和血漿乳酸水平升高[28]，而ALP水平很少升高。影像學檢查(如腹部超聲、CT等)可見與NAFLD相似的肝腫大。肝活檢標本行蘇木精-伊紅染色可見肝細胞蒼白、腫大，其內充滿了糖原，伴糖原化核和增厚的質膜。過碘酸希夫染色呈陽性，可證明糖原過量。可沒有或有輕微的脂肪變性；壞死性炎癥無或僅有極少；肝細胞結構完好，無明顯纖維化[9,29]。

臨床上，GH與NAFLD/NASH常難以鑒別，不同的是NAFLD/NASH可能會發展為肝硬化[20]，但GH的病程良好，達到血糖控制后，肝腫大消退，肝酶恢復正常[29]。從未報道過GH本身的致命并發癥，如終末期肝病。然而，GH可能會復發[29]，并出現各種DM并發癥。確診需要靠病理學檢查。治療方法主要是嚴格控制血糖水平[27-29]。

2.1.3 糖尿病性肝硬化(DHS) DHS是Harrison等[11]于2006年提出的一種與DM肝微血管病變相關的疾病。肝內毛細血管網即肝竇沒有真正的基底膜，而DHS患者肝活檢可見非肝硬化性肝竇竇周纖維化，免疫染色顯示肝竇基底膜形成，而無脂肪變性[30]。其發病機制尚不清楚，可能與代謝有關[31]，長期的高糖血癥使蛋白修飾，產生蛋白質晚期非酶糖基化終末產物，激活多元醇通路、蛋白激酶通路等，從而導致脂質過氧化作用增強，其副產物誘導血管收縮并增加血小板黏附和聚集，進而導致基底膜和小動脈增厚[11]。

DHS與NAFLD/NASH、心源性肝纖維化以及其他原因的肝硬化相比有很多不同。DHS最常發生于長期罹患DM的患者中，且以老年男性患者多見，是嚴重DM的標志[31-32]。盡管DHS在T2DM 患者中的發生率似乎低于T1DM 患者，但其真正的患病率目前仍然未知。臨床上DHS大多數是沉默的，病情進展緩慢，且在同一患者中常并存其他DM微血管并發癥，如糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經系統病變等，尤其以糖尿病腎病多見[31-32]。此外，還可伴膽汁淤積[33]。實驗室檢查血清轉氨酶水平可能正常或輕度升高，但ALP常有升高[34]。

DHS的診斷需結合長期罹患DM病史，實驗室檢查出現血清ALP升高，病檢必須出現肝竇非區帶性膠原纖維沉積、纖維化，而沒有脂肪變性、壞死性炎癥活動、肉芽腫樣浸潤或銅相關蛋白沉積[32]。同時，應除外其他原因引起的肝臟損害，包括NASH、心源性肝纖維化以及感染、中毒等。

目前關于DHS的研究主要基于病理學檢查，且大多為回顧性分析，故其臨床病程以及其真正的患病率和病死率尚不清楚，其治療可能與其他DM微血管并發癥相似[30]。

2.2 肝源性糖尿病(HD) HD由Naunyn于1898年首次提出[8,35]，指肝硬化后肝功能受損導致的糖調節功能受損狀態。這意味著DM在肝硬化后發生，但HD并不被認為是一種獨立的臨床實體[2]。這可能和糖代謝紊亂與CLD之間的雙向關系有關，一方面，T2DM本身可促進NAFLD的發展[21]，并可能最終導致肝硬化。另一方面，某些肝病病因，例如NAFLD、肝炎病毒等[14,23]可能從早期開始就有直接的促DM作用，在肝硬化前期，通過一些未知的機制導致IR，也可損害B細胞功能。在這些情況下，肝硬化不能作為DM的病因。但是，當肝硬化和DM并存時，不管哪種疾病首先發生，它們都相互影響[36]。

HD的患病率目前尚不清楚[37]，據報道[37]，全世界肝硬化患者中DM的患病率為35%～71%，但糖代謝異常即空腹血糖受損、糖耐量降低和DM的患病率在肝硬化患者中更高，為58%～96%。因此，大量的肝硬化DM患者可能為HD。

HD的發病機制與T2DM相似，均有IR和胰島B細胞功能障礙[14]。CLD特別是肝硬化患者，由于肝細胞損傷和門靜脈側支循環的建立使胰島素在肝臟的降解減少[38]。過多的胰島素通過門靜脈側支循環進入體循環，形成高胰島素血癥[39]，從而導致靶細胞膜上胰島素受體數下降、作用缺陷產生IR。同時，肝功能受損使胰高血糖素、腎上腺素等對抗胰島素的激素增多，可加重IR。此外，晚期非酶糖基化終末產物的生成、病毒、遺傳、肝酶代謝異常、營養缺乏等多種因素均可能參與HD的發生[14]。

臨床上，與HD相關的疾病常見于[40]NASH、酒精性肝硬化、慢性丙型肝炎和遺傳性血色病。一項關于肝硬化患者DM患病率的研究[35]發現NAFLD、隱源性肝硬化、HCV和酒精性肝病DM患病率較高(27%～56%)相關，且高于膽汁淤積性肝病和HBV相關肝硬化；而關于自身免疫性肝硬化的DM患病率，研究中尚未明確指出。此外，也有關于遺傳性血色病與HD相關的報道(39.5%)[41]。

HD的診斷尚無明確標準，結合目前已有的研究[14,36-37],其診斷以及治療要點包括(1)病史：多有NAFLD、肝硬化和HCC等肝病病史，其發病率的高低與肝臟疾病及其嚴重程度有關，且大多缺乏T2DM病史及與T2DM相關的代謝性疾病(例如肥胖、高血壓、高脂血癥)病史；(2)臨床表現：常以乏力、納差、肝區不適等肝病癥狀為主，而多無典型的T2DM癥狀；(3)實驗室檢查：以血清胰島素水平和C肽水平明顯高于典型T2DM為特征；且胰島細胞抗體陽性率很高；但空腹血糖和糖化血紅蛋白水平常表現正常或偏低，而以餐后血糖水平顯著升高為主；口服葡萄糖耐量試驗可見明顯的異常，診斷常需行該試驗；(4)并發癥：主要為肝病并發癥，而與T2DM有關的慢性并發癥如微血管和大血管病變較為少見；(5)治療：尚無明確的指南，目前認為治療時，需同時對DM及肝病進行治療。最適宜的治療藥物為胰島素。此外，二甲雙胍和他汀類藥物被認為可降低DM肝硬化患者進展為HCC的風險[42-43]；(6)轉歸：飲食控制并對其原發病進行治療后，部分患者的DM癥狀可以恢復正常。

2.3 DM與肝病并存 具體的說就是同時存在有兩個獨立的疾病[18]：T2DM和其他肝臟疾病，譬如T2DM合并肝炎(病毒性、酒精性、自身免疫性、藥物性等)、脂肪肝、肝硬化等。二者可互相影響，對機體造成不可逆的損害，嚴重影響預后。故對于此種情況，在治療上應同時兼顧兩種疾病，并建議首選胰島素降糖治療；而對于早期肝硬化患者，可考慮使用他汀類藥物和二甲雙胍預防HCC[42-44]。

綜上所述，T2DM患者肝功能異常的發生率很高，而肝功能異常的病因以NAFLD最常見，其他原因的肝損害包括GH、DHS、HD、肝炎(病毒性、酒精性、自身免疫性、藥物性等)及其相關的肝硬化、肝癌等。各種肝功能異常的疾病與T2DM常互為因果，對機體造成加速性損害。故臨床上，對于T2DM患者應注意監測其肝功能情況，當發現肝功能異常時應進一步明確病因，以便采取有效的干預措施。避免治療DM時，藥物等因素對肝臟造成進一步損傷。對于已有肝功能異常的非DM患者，尤其是肝硬化患者，需注意加強對空腹血糖及餐后2 h血糖的監測，以防HD的發生。

作者貢獻聲明：潘秀珍負責收集數據，資料分析，撰寫論文；戚筠負責提出研究思路，修改論文；楊楊負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。