肝內膽管細胞癌的診療現狀與思考

夏 龍， 夏醫君， 張 磊， 朱曙光， 武慧軍， 李 華， 陳規劃

1 中山大學附屬第三醫院 a.肝臟外科暨肝臟移植中心; b.膽胰外科， 廣州 510630；2 內蒙古自治區人民醫院 肝膽胰脾外科， 呼和浩特 010010

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是一種全球性高度惡性的難治性肝臟惡性腫瘤，占肝臟原發腫瘤的5%～15%，目前在歐美，其他肝臟原發性腫瘤的病死率均下降，而ICC無論是發生率還是病死率均顯著上升[1]。Raoof等[2]分析認為這主要是基于全球老齡化背景下,疾病絕對數的實際增多,而非得益于診斷準確性的提高或病理報告的改變。早期國內相關書籍一直將其與肝細胞癌(HCC)一并論述。日本肝癌研究組較早提出將ICC分為3種亞型：腫塊型、管周浸潤型和管內生長型，且各種亞型的病因機制、基因突變、生物學行為、影像學特征和預后均有明顯差異[3]。美國癌癥聯合委員會(AJCC)2010年發布的第7版TNM分期系統正式將ICC作為獨立的肝膽系統腫瘤進行分期。近年來，隨著對該類疾病生物學特性及異質性的認識和外科診療水平的進步，療效已有一定改善。本文對近年來ICC診療現狀及研究進展做一綜述，同時對如何進一步改善ICC的遠期療效及未來的研究方向提出一些個人見解與思考。

1 ICC的流行病學及生物學特性

近年來,全球范圍內ICC發病率明顯升高且地域差異化明顯[1,4]。Saha等[5]分析了北美最具代表性的大型腫瘤數據庫(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)，顯示近40年來ICC的發病率已從1973年的0.44例/10萬上升到2012年的1.18例/10萬，增長了128%；2014年歐洲肝病學會發布的ICC臨床管理指南[6]強調，西方國家ICC平均發病率已經攀升至2.1例/10萬，在泰國東北部ICC發病率可高達85例/10萬，發病高峰年齡為55～75歲，男女發病率之比約為1.2～1.5∶1。除了當前已明確的眾多ICC危險因素外，慢性病毒性肝炎及肝硬化也已證實是ICC的高危因素，這在我國尤為明顯[7]。最近研究[8]發現，糖尿病和肥胖也是ICC的獨立危險因素，尤其使用二肽基肽酶-4抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的Ⅱ型糖尿病患者，其罹患ICC的風險明顯增加，且肥胖患者(BMI>30 kg/m2)肝切除術后復發-風險也會增高。但值得注意的是，臨床部分患者并未暴露于上述危險因素下，這提示ICC可能具有不同的發病機制與特殊的生物學特性。

臨床上ICC以腫塊型居多，部位以肝左葉多見，這可能與左肝管解剖發育致使肝內膽管結石高發以及肝臟門靜脈血供區域化有關。ICC多發生于無硬化的肝臟，而我國更多見于肝炎肝硬化基礎上，據認為呈明顯硬化型的ICC具有更活躍的惡性生物學行為和更差的預后。病理學上，ICC表現為從肝內HCC至肝外膽管癌的過渡，組織學分型約90%是腺癌，但甚至在同一份標本上，亦可呈多樣化，表現為硬化性改變或纖維組織稀少而呈髓樣特點，且腫瘤中心常有壞死[9]。ICC常沿Glisson系統多方向浸潤轉移，可在鞘內-結締組織、血管叢內發現癌栓，并且約30%的病例中有肝門部淋巴結轉移，且淋巴管微轉移，神經轉移率與其淋巴結陽性率相對應[10]。此外，ICC轉移的3個途徑(Glisson系統、膽管壁、血管浸潤)與腫塊大小常無明顯相關性。Ruzzenente等[11]通過多中心回顧性研究259例經手術根治性切除的ICC患者數據，發現小ICC(≤3 cm)與大ICC(>3 cm)淋巴結轉移陽性率分別為30.3%和38.5%(P=0.37)，無明顯差異，再次證實ICC早期便可發生轉移，且腫塊型ICC可能兼具HCC的生物學特性，即向門靜脈侵犯和在肝內形成多發子灶，故切除后肝內復發率較高[12]。

2 從腫瘤異質性視角審視ICC

異質性是惡性腫瘤的特征之一，且一直是腫瘤治療領域的挑戰，腫瘤內部不同分化亞群細胞對藥物敏感性或耐藥性往往會導致治療失敗，其存在充分體現了惡性腫瘤在演進過程中的高度復雜性和多樣性。湯朝暉教授等[13]從腫瘤異質性與ICC細胞起源的視角剖析了ICC異質性及相應的治療策略，長久以來，人們一直認為ICC來源于膽管二級及以上分支的上皮細胞,現發現其起源于肝細胞、未成熟的膽管上皮細胞,多能干細胞等，因此,推斷其異質性可能與多元化的不同細胞起源有關。在腫瘤發生及進展過程中，腫瘤微環境同樣起著重要作用，其異質性同樣會使腫瘤細胞發生遺傳或表觀遺傳變異。原發性肝癌主要包括HCC和ICC，然而兩者的細胞形態、生物學特性截然不同，但是二者常有相同的危險因素(慢性肝臟炎癥、肝硬化等)。Seehawer等[14]研究發現HCC和ICC都來源于肝細胞，相同的風險因素、相同的細胞來源，為什么會出現同源異流，有的發展成HCC，有的進展為ICC？其研究揭示肝臟微環境決定了肝臟腫瘤類型，他們發現水動力損傷的肝臟促進HCC的發生，而電刺激損傷促進ICC的發生，進一步證實水動力轉染導致轉化的肝細胞處于細胞凋亡微環境，這種條件下轉化的肝細胞變成HCC；電穿轉染使轉化的肝細胞處于壞死性凋亡微環境，此時各種細胞因子截然不同，致使表觀遺傳修飾也不同，最終形成ICC。Sia等[15]通過多中心研究回顧分析119例ICC患者的基因表達譜、單核酸多態性及病理結果，揭示ICC可分為炎癥型(38%)和增生型(62%)2種亞型,二者具有不同的基因表達譜和臨床預后。炎癥型可激活炎癥通路,致使高表達信號傳導與轉錄激活因子3；增生型與鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B以及絲裂素活化蛋白激酶和間質上皮轉化等信號通路異常改變有關，且該型患者的預后更差。胡和平教授團隊[16]對103例中國ICC患者體細胞樣本進行測序，這是第一個基于國內ICC病例并通過外顯子測序來鑒定特異性體細胞突變的研究，并進一步揭示了其中25個具有顯著性突變基因，以及8個潛在的癌驅動基因(TP53、KRAS、IDH1、PTEN、ARID1A、EPPK1、ECE2、FYN)，這8個基因的非同義突變比值最高，分析認為這很可能是ICC發生的主要驅動基因。進一步有學者研究分析了異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變對ICC患者預后的影響，通過對患者總體生存期和無病生存期的分析發現，IDH突變型ICC患者的預后尤其是無進展生存期顯著優于野生型患者，而總體生存率由于樣本量較小的原因尚未達到統計學意義，但在前期研究中通過對298例ICC預后分析發現，IDH突變型ICC患者預后顯著優于野生型患者，這說明IDH突變可能是ICC預后的保護性因素[17]。今后尚需開展建立ICC患者關鍵基因突變的互作網絡，進而以此為基礎建立ICC的分型系統，并通過精確的分子分型和分期來指導患者個體化的治療。“求同存異，同病異治”將會是針對異質性極強的ICC一種新的治療策略。

3 ICC的早期診斷

要實現對ICC的早期診斷是十分困難的，因其位置往往位于肝周，與肝門部及肝外膽管癌早中期即可出現梗阻性黃疸不同，ICC在進展至中晚期之前通常無明顯臨床癥狀。因此提高ICC的早期診斷率對于顯著改善此類患者的生存質量及遠期預后具有迫切的現實意義，尤其對年齡>45歲且長期暴露于致病危險因素的人群，應定期動態進行相關實驗室和影像學檢查，警惕惡變可能。

ICC現階段暫無兼具靈敏性和特異性的診斷指標，有研究認為CA-199、 CA-125、CEA與膽管癌具有一定的相關性，但特異性欠佳，對于診斷的準確率幫助有限。對于梗阻性黃疸患者而言，如膽道減壓后，CA-199水平仍持續不退，則提示膽管癌可能性大，且相對于可切除ICC，不可切除者其CA-199水平更高, 術前CA-199>100 μ/ml被認為是ICC術后復發的獨立危險因素，可作為術后隨訪的重要指標[18]。

影像學檢查是明確ICC診斷并進行術前評估的重要手段。常規超聲作為初篩的首選方法，可發現腫塊、膽管擴張、門靜脈癌栓以及結石和腫瘤的鑒別，但無法準確評估膽管狹窄的類型及腫瘤浸潤程度。肝臟超聲造影技術的引入，通過評價腫瘤微血管灌注情況，極大地提高了微小病灶的檢出率和診斷準確性，還可引導介入治療[19]。

螺旋CT檢查是診斷ICC極其重要的技術手段，定位及定性診斷準確性高，不僅在明確有無癌周浸潤、血管膽管侵犯、淋巴結轉移方面有明顯優勢，還可在術前進行多平面及三維重建，對于保障手術有效性和安全性方面具有重要指導意義[20]。腫塊型平掃多為邊界模糊的不均勻稍低密度影，部分可見高密度結石或鈣化。由于腫瘤發生于肝內膽管，常導致膽管阻塞、破壞、包埋，致癌周膽管擴張。有研究認為，局限性肝包膜凹陷在ICC中的出現率遠高于HCC，具有一定的特征性，而此征象主要基于腫瘤內纖維間質較豐富，腫瘤呈浸潤性生長、牽拉所致。肝葉萎縮也是常見征象，這主要源于膽管擴張致使血流不易進入相應肝葉內或膽管阻塞、膽汁淤積導致膽汁性肝硬化所致。延遲期增強掃描對ICC的診斷具有重要價值，早期腫塊周邊可出現輕至中度不均勻強化，隨著時間的推移，中央強化逐漸明顯，強化的程度和方式與腫瘤內部纖維組織成分有關，且延遲強化區內常可見長條狀水樣密度被包埋的擴張膽管。相對HCC增強后的“快進快出”，ICC可被認為是“慢進慢出”[21-22]。管內生長型ICC常導致膽管異常擴張，其影像學表現復雜多樣。腔內生長的乳頭狀腺癌因缺乏豐富的纖維間質成分，因此不產生延遲性強化，部分病灶還可見肝內膽管顯著擴張，但并無膽道梗阻或狹窄，這是由于腫瘤細胞分泌大量黏液所致，該類腫瘤在病理上又稱為肝膽管內乳頭狀瘤或乳頭狀黏液樣癌。需要注意的是，此類腫塊需仔細觀察局部擴張的膽管來尋找膽管內腫塊，此外，還需與炎癥、含鈣較少的結石及HCC侵入膽管致使膽管局部擴張鑒別。管周浸潤型ICC常表現為膽管的狹窄、針樣或分支樣異常，但該類型較少發生在肝內，更多見于肝門部膽管癌。早期的管周浸潤型ICC診斷非常困難，不對稱的狹窄、狹窄管壁的強化及腫大的淋巴結均提示其為惡性病變[23]。因此對于任何不能解釋的膽管擴張均不能輕易放棄膽管癌的診斷。MRI也是診斷ICC的常用檢查，對軟組織分辨率高，主要用于辨別膽道有無狹窄并確定狹窄的部位和性質，在發現肝內小轉移灶、是否有淋巴結轉移及血管侵犯基礎上比CT更具有優勢，DWI還可以反映組織的病理生理變化，可以評價腫瘤血管生成及病理分級，DWI對淋巴結敏感，ADC值可以作為判斷淋巴結和病灶良惡性的量化指標。磁共振胰膽管造影可無創性的顯示肝內膽道分支、腫瘤阻塞部位及范圍，對判斷膽道梗阻有較強的敏感性，對于評價浸潤性膽管癌縱向生長程度范圍具有獨特價值[24]。而PET-CT多用于評估病灶是否存在遠處轉移，由于其性價比不高，故不推薦作為常規檢查[25]。

4 ICC的分期與預后評價系統

癌癥分期與其治療和預后有著密切的聯系，近年來多個研究者提出了各具特點的ICC分期和預后模型，目前主要有4種 ICC 的分期或以此為基礎來預測預后的工具，包括日本的Okabayashi分期和日本肝癌研究組(Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ)分期、約翰霍普金斯大學的Nathan分期，以及第8版AJCC分期。縱觀這些分期系統，其主要差別在于腫瘤分類(T分類)的參考納入因素不同。此外，日本的兩個分期系統僅針對腫塊型ICC，其中Okabayashi分期(2001)為較早的獨立ICC分期[26]，但其T分類只包括腫瘤數目和血管侵犯兩個因素，尚未得到更多的驗證和評估;而LCSGJ分期(2003)則在Okabayashi分期基礎上，認為腫瘤直徑和漿膜侵犯也是影響預后的獨立危險因素。因此，LCSGJ分期利用這些因素來建立T分類，雖然該分期建立在多中心數據上，但樣本量仍然偏小，對部分患者的預后區分能力依然較差，而且漿膜侵犯在其他中心的常規病理報告中也很少提及，臨床實際應用受限[27]。作為第一個基于西方人群的ICC分期系統，Nathan等[28]通過對SEER數據庫中598例患者資料的研究發現，腫瘤直徑無論是連續變量還是以2 cm或5 cm為截斷值均不影響生存，因此從分期中剔除；并且多發腫瘤和血管侵犯對于預后的影響相同，二者并無協同效應；在此基礎上，作者基于腫瘤數目、血管侵犯、淋巴結狀態以及是否發生遠處轉移建立了一個簡化的ICC分期系統。作為世界范圍癌癥臨床及研究的共同語言，更新的第8版AJCC分期系統，對T分期作了較大改動。首先，在基于多項長達10年的隨訪研究結果之上，T1分期按腫瘤大小進一步細化為T1a(單發腫瘤≤5 cm)和T1b(單發腫瘤>5 cm)。多因素分析顯示，腫瘤的大小仍是ICC死亡和復發的獨立危險因素，特別是腫瘤直徑>5 cm的患者，其總生存率和無腫瘤生存率均明顯低于直徑≤5 cm的患者。其次，T2分期不再區分T2a和T2b，而是將伴有血管侵犯的單發腫瘤和多發腫瘤等同起來，認為二者并無協同效應，這與Nathan分期的觀點一致。最后，T4期不再以膽管周圍浸潤生長這種特殊的生長方式作為標準，而是將原先T3期中直接侵犯局部肝外結構的腫瘤納入其中，更加注重腫瘤與周圍組織的關系，因為已有研究表明腫瘤直接侵犯肝外周圍組織是ICC的獨立危險因素。對應修改的T分期，在最終的臨床預后分期中增加ⅠA期和ⅠB期。將7版中的Ⅲ期歸為ⅢA期，ⅣA期則降為ⅢB期，并對Ⅳ期做了更嚴格的規定，只將出現遠處轉移的患者歸為Ⅳ期。新版在N分期和M分期方面并未做出明顯的改動，N分期繼續強調區域淋巴結的重要性，同時建議至少需檢出6枚淋巴結才能準確判斷N分期。M分期進一步明確遠處轉移的范圍，包括區域以外的淋巴結(如腹腔淋巴結、腹主動脈旁淋巴結等)和遠處器官轉移[29]。總體而言，8版TNM分期的修改進一步明確腫瘤大小、血管侵犯、腫瘤數目以及與鄰近組織的關系在預后評價中的地位，以期能更好地反映不同分期ICC患者的預后水平。

列線圖的出現，將復雜的多因素回歸模型，通過整合和圖形可視化呈現影響腫瘤預后的危險因素，給出個體結局事件的預測值，并由此建立個性化治療方案，被認為是一種可靠的量化風險預測工具，較傳統的TNM分期對預后的評估更具精準性和可讀性。沈鋒教授團隊[30]完成的東方肝膽列線圖是基于國內ICC患者群(376例ICC肝切除資料)建立起來的有中國特色(我國ICC患者超過半數患者有HBV感染背景)的ICC生存預測模型，多因素分析顯示，CEA、CA-199、腫瘤直徑、腫瘤數目、血管侵犯、淋巴結轉移以及en-bloc切除的直接侵犯和局部肝外轉移是影響總體生存的獨立危險因素，并且腫瘤直徑以連續型變量的形式引入列線圖，可以提供更加精準的個體化預后信息，避免對于腫瘤直徑截斷值的爭議。據報道該模型的一致性指數高達0.74，其準確性已在國際多個中心的外部驗證中得到證實。盡管ICC已有多種預后預測模型，但仍需進一步優化完善。一個準確并具有普適性的ICC分期，必須符合ICC疾病特征，更要在基于準確合理的病例選擇和統計學方法上，納入最重要的預后因素，以真實反映致病危險因素及對預后的影響，從而有效指導臨床決策的選擇。

5 ICC的治療模式現狀

當前基于多學科討論以手術為主的綜合治療是ICC的主流治療模式，根治性手術切除仍是唯一可能治愈ICC的手段。在手術策略上，術前需要準確評估手術切除的可行性，即：在保證患者安全性的基礎上兼顧手術治療的有效性。就安全性而言，可通過術前影像學精準評估腫瘤與肝內脈管的解剖關系，以期完整切除腫瘤 (negative microscopic margins，R0)、保留足夠的肝臟，同時解除與膽道梗阻相關的所有癥狀。同時強調術中最大限度的控制損傷和出血，因為術中出血量的多少與術后并發癥存在相關性[31]。此外需要格外注意術后肝功能能否有效代償，預防小肝綜合征的出現。除了經典的Child-Pugh分級和吲哚菁綠排泄試驗外，肝切除后剩余肝臟體積(future liver remnant，FLR)和質量與術后發生肝功能衰竭的風險密切相關，尤其對伴有肝炎肝硬化的患者FLR則需要>40%。對于FLR不足或臨界的患者，可通過門靜脈分支栓塞或近年來興起的聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術實現對側肝臟代償性增生，從而獲得手術機會[32]。針對ICC手術治療的有效性，首先術前應對能否實現R0切除有較準確的預測。除了肝外轉移和肝內散在多發及彌漫性病灶等手術禁忌外，鑒于ICC的侵襲性顯著強于HCC，因此，ICC的外科切除更多應以肝葉為基本單位進行完整切除可能更為合理。針對3種亞型的ICC，Zhang等[33]研究認為，腫塊型盡量行解剖性肝切除聯合淋巴結清掃；管周浸潤型在解剖性肝切除的基礎上，可適當擴大肝切除范圍，保證切緣陰性，同時行淋巴結清掃；管內生長型可行解剖性肝切除，強調切緣陰性，并注意有無膽管內癌栓。此外，Bergeat等[34]在對107例ICC患者的研究中發現，行擴大肝切除組與部分肝切除組，二者總體生存期并沒有差別，但是擴大肝切除組術后肝功能恢復時間及并發癥明顯增加，因此認為在保證肝切緣陰性的前提下沒有必要過分追求更大范圍肝切除。ICC具有顯著的局部播散和早期淋巴轉移的特性，且與腫塊大小并無明顯相關性。但是學術界對于ICC是否需行淋巴結清掃仍存在爭議[35-36]。一部分持反對意見的學者認為，已有研究[37]證實淋巴結清掃并不能使患者生存受益，此外，如果ICC患者無淋巴結侵犯，或者腫瘤多發，或已存在遠處轉移的情況下，積極的淋巴結清掃不僅無益改善生存，而且盲目的進行肝門部淋巴結清掃，會增加術后淋巴瘺及延緩胃腸功能的恢復。而更多的支持者認為淋巴結轉移是ICC預后的獨立危險因素，淋巴結陽性與陰性組相比，無論是5年總體生存期或5年無病生存期均有顯著差異[38]。此外，有學者認為淋巴結清掃雖尚未獲得提高遠期生存率的有力證據，但可能降低局部復發風險。有數據[10]顯示，即使術中探查淋巴結正常而未做切除(Nx)，術后仍有約13%的患者可能存在淋巴結轉移；加之術前診斷淋巴結轉移一直是一個臨床難題，當前無論是CT、MRI還是PET-CT，其在評估淋巴結轉移準確率方面均不能令人滿意，故術中進行淋巴結清掃可以更好的完善淋巴結分期，這對于明確患者分期、評估患者預后，進而對后續干預治療及隨訪均有實際指導意義。因此目前國際指南[6,31]均推薦ICC術中應視腫瘤位置常規行區域性淋巴結清掃。此外，也有研究發現ICC的淋巴結轉移方式有其特殊性，如果ICC淋巴結出現轉移，則多不會僅局限在第一站，其還有可能出現跳躍性轉移。因此一些日本學者針對淋巴結轉移特性，ICC患者行淋巴結清掃術中應該至少清掃到第二站淋巴結[39]。針對ICC的肝移植治療也仍是一個充滿爭議的話題，鑒于ICC早期常發生遠處轉移，嚴重影響移植后遠期生存，且移植指征不明確，西方許多中心已不再對ICC患者行肝移植治療，因此在目前多數指南中，均不推薦為ICC的常規治療方法[31]。對于ICC的肝移植治療，未來的研究應側重于ICC移植指征標準化加上以肝移植為明確治療的輔助治療或新輔助治療[6]。

由于ICC可切除率低、復發風險高、遠期預后差，輔助治療對于中晚期患者，尤其是伴有淋巴結轉移或接受R1切除的患者，術后輔助治療也會有一定的生存受益。目前ICC的輔助治療主要有:外照放射治療、局部消融、經肝動脈化療栓塞術、全身化療、靶向治療等[6]。目前對于ICC的放射治療缺乏前瞻性的研究，個別單中心回顧性研究顯示其對不可切除ICC，在減輕腫瘤負荷、部分緩解疼痛和黃疸方面有一定效果[40]。局部消融是治療不可切除或復發ICC的一種有效和安全的治療措施，主要適用于單發腫瘤直徑<3 cm的ICC，而對于腫瘤直徑較大或多發、復發性的ICC可選擇經肝動脈化療栓塞術縮小腫瘤體積。ICC傳統的化療方案最早提出兩藥聯合，即: 吉西他濱聯合順鉑方案[41]。近期一些非劣性研究[42]發現，白蛋白紫杉醇聯合替吉奧以及三藥聯合方案(吉西他濱、順鉑、替吉奧)也都表現出不俗的治療效果，但都缺乏明顯突破。在ICC的靶向治療方面，目前尚無特異性靶向藥物，當前無論是一線還是二線靶向治療均療效欠佳[43]。腫瘤的免疫治療研究正在如火如荼地進行，目前正在進行的免疫治療臨床研究主要包括：免疫檢查點抑制劑單藥、雙檢查點抑制劑聯合、聯合靶向微環境、局部消融、化療、分子靶向藥物及細胞療法等不同組合[44]，這些都是未來包括ICC在內的腫瘤綜合治療的希望所在。

6 小結

ICC是一類病因繁多、起病隱匿、癥狀不典型、侵襲性強、手術切除率低、易復發、總體預后較差的一類異質性極強的腫瘤，因而加強對長期暴露于危險因素的高危人群篩查是實現ICC早期診斷和及時治療的最重要途徑。基于循證醫學證據不斷完善的分期系統及預后評價體系對于ICC患者預后的判斷及臨床決策有重要的現實指導意義，ICC的治療應采取以手術為主的綜合治療模式，應強調R0切除、術中常規區域性淋巴結清掃、術后有效的輔助治療，以及復發性ICC的多學科治療是目前提高ICC療效的現實解決途徑。未來尚需在進一步認識ICC異質性的基礎上，剖析其病因及發病機制，進而描繪ICC進展與轉移相關圖譜，探索其動態進化、耐藥、靶向性轉移等相關機制，多組學技術細化ICC分子、基因分型，積極探索敏感的生物標志物來預測化療敏感人群，為患者的針對性干預治療提供有效數據和科學依據，同時，應該進一步聯合開展多中心、大樣本的臨床研究，充分利用我國的ICC資料，構建具有中國特色的ICC預后與轉移復發預測模型，基于多學科討論為前提，不斷完善以手術為主的綜合治療與序貫治療模式，進而實現對ICC患者個體化、規范化的精準治療。

作者貢獻聲明：夏龍、夏醫君負責撰寫論文；張磊、朱曙光、武慧軍等協助擬定寫作思路并給與建議；李華、陳規劃指導論文撰寫并審閱最終文稿。