缺血預處理提高腦缺血耐受的研究進展

趙婧

山東中醫藥大學，濟南250035

缺血性卒中是臨床最常見的腦血管病，其發病率、致殘率、病死率、復發率均較高。臨床實踐過程中，在治療時間窗內采取靜脈溶栓和（或）迅速有效的血管內治療，以重建腦血管側支循環、恢復缺血半暗帶血流，是目前缺血性卒中最常規有效的治療方法，但迄今神經保護藥物在臨床應用中尚未能促進卒中癥狀的明顯恢復。近年來，卒中的預防逐漸成為缺血性卒中的著力點，缺血預處理誘導腦缺血耐受成為腦內源性抗缺血缺氧損害的新思路。現對國內外在缺血預處理誘導腦缺血耐受方面的研究進展綜述如下。

1 腦缺血預處理與腦缺血耐受

腦缺血耐受是指預先給予動物輕微、短時而不至于引起神經元死亡的腦缺血刺激，以提高腦組織對后續較嚴重缺血（損傷性缺血）的耐受能力，表現為腦細胞死亡明顯減少、梗死范圍大幅縮小、器官功能障礙明顯減輕等［1］。預先給予的缺血刺激稱為缺血預處理，這一現象最早由日本學者在1990 年闡述［2］。腦缺血預處理的持續時間及缺血程度均必須低于可產生永久性損害刺激閾值，以避免產生不可逆的神經功能損傷。

2 缺血預處理誘導腦缺血耐受

2.1 運動預處理誘導腦缺血耐受 運動預處理具有較大優勢，但具體運動種類選擇、運動時間、運動頻率尚需進一步明確。Tahamtan 等［3］研究發現，運動預處理可顯著降低缺血大鼠的反應潛伏期，維持其海馬區內更多的細胞存活，改善其行為功能。Zhang等［4］研究發現，運動預處理可以通過抑制神經元凋亡來產生神經保護作用，降低梗死體積。Feng等［5］研究表明，活動平板訓練等運動預處理措施可以誘導腦缺血耐受，減輕卒中后腦損傷，其機制可能與活動平板訓練促使線粒體ATP 敏感性鉀離子通道開放，影響凋亡酶激活通路，進而阻斷細胞凋亡級聯反應有關。Sherif 等［6］研究發現，短期急性運動預處理可通過激活內皮型一氧化氮合酶（eNOS），提供“即時神經保護”，減少腦卒中后神經血管損傷，改善卒中結局。Terashi 等［7］研究發現，大鼠每周進行3次或3 次以上的高強度預處理鍛煉后，能在腦卒中后發揮神經保護作用。

2.2 亞低溫預處理誘導腦缺血耐受 Lee等［8］研究發現，正常成年大鼠大腦皮質神經元經28～32 ℃的亞低溫處理后，在缺血缺氧狀態或恢復血和氧的供應后，小泛素樣蛋白的表達水平升高，并且可以保護細胞避免缺血缺氧和缺血缺氧后再灌注所導致的細胞死亡。王金領等［9］于大腦中動脈閉塞（MCAO）大鼠再灌注后30 min 時，對大鼠頭部進行亞低溫處理3 h，發現局部亞低溫處理可通過抑制大腦皮層缺血半暗帶內miR-199a 表達，緩解神經元變性和損傷，減輕腦水腫，進而發揮神經保護作用。

2.3 針灸預處理誘導腦缺血耐受 針灸也是一種安全有效，能夠直接用于臨床的一種預處理手段，通過“治未病”的方式，誘導缺血耐受，預防卒中。張民等［10］研究表明，單次電針刺激百會穴30 min，可顯著改善再灌注24 h 時大鼠的神經功能缺陷，減少梗死容積，誘導雙相大腦局灶性缺血耐受。田雪松等［11］研究表明，多次重復針刺具有累積效應，多個療程的針刺治療可明顯改善中風患者的臨床癥狀，其療效隨著治療次數的增加而明顯增強。趙宇輝等［12］研究發現，艾灸預處理通過上調Bcl-2蛋白表達而抑制缺血腦組織神經細胞凋亡，對全腦缺血大鼠大腦皮層神經細胞具有保護作用。鄭仕平等［13］研究發現，通督調神針灸預處理可能通過調控miRNA-664 的表達，降低MMP9相對表達量，誘導腦缺血耐受。

2.4 西藥預處理誘導腦缺血耐受 藥物預處理是通過藥物激發或模擬機體內源性物質而呈現的保護作用［14］。陳為安等［15］研究發現，3-硝基丙酸可誘導腦缺血耐受，其作用機制是誘導葡萄糖轉運蛋白（GLUT）基因表達上調，維持腦組織的能量供應、延遲由能量衰竭引起的級聯反應。Nathalie 等［16］研究發現，白藜蘆醇缺血預處理增加了糖酵解和線粒體呼吸效率，增加了ATP 的基線水平，誘導基因組和代謝適應，使大腦能夠承受在腦缺血期間所遭遇的長時間的能量剝奪。Kevin等［17］研究發現，白藜蘆醇預處理誘導了大鼠腦組織缺血耐受時間窗增寬到至少14 d，其作用機制可能與Sirt1 介導通過腦源性神經營養因子移植及解耦連的蛋白2 表達下調有關。Fatemeh等［18］研究表明，去鐵胺（DFO）缺氧模擬預處理源于人臍帶間充質干細胞的類神經細胞48 h，與對照組相比缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、腦源性神經營養因子（BDNF）、VEGF 的表達明顯升高，Bax/Bcl-2 表達明顯降低。楊良民等［19］研究發現，鹽酸戊乙奎醚預處理可通過抑制海馬組織ERK1/2激活，減輕小鼠反復缺血再灌注腦損傷，并改善其學習記憶能力。Tan 等［20］研究發現，高鉀預處理增強了大腦中動脈閉塞/再灌注模型（MCAO/R）對缺血再灌注損傷的腦耐受性，通過保護細胞內K+和改善線粒體功能來抑制細胞凋亡。劉銀花等［21］研究表明，白子菜總黃酮預處理能降低神經元細胞損傷，有效改善腦再次缺血造成的腦組織損傷。Badawi 等［22］研究表明，與MCAO 90 min 后再灌注24 h 的對照組相比，谷氨酸預處理過的大鼠海馬區微管相關蛋白2A（MAP2A）表達明顯提高，梗死面積和水腫均明顯改善，其機制可能與谷氨酸預處理后對抗缺血再灌注有關。Qiang 等［23］研究表明，在肢體缺血預處理（LIP）后腦缺血耐受過程中，腺苷通過上調p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和細胞外信號調節激酶（ERK）的表達起到了腦保護作用。另外，異氟烷、凝血酶、多胺精胺、不飽和脂肪酸等都可誘導腦缺血耐受，保護腦組織［24］。

2.5 中藥預處理誘導腦缺血耐受 中藥誘導腦缺血耐受具有極大的優勢，中藥及中藥有效組分具有多成分、多靶點綜合治療的特點，作用溫和持久，且不良反應小。張麗蕊等［25］研究發現，補陽還五湯能夠對腦缺血耐受產生良性干預效應，增強其腦保護作用，促進腦缺血耐受形成。羅方等［26］研究發現，通心絡能提高短暫性腦缺血后大鼠腦缺血半暗帶BDNF 的表達水平，誘導腦缺血耐受，促進神經元的修復，減輕再次腦卒中所導致的神經細胞損傷。吳智兵等［27］研究發現，經生姜水提物預處理，大腦中動脈阻塞模型大鼠的神經功能缺損程度及腦梗死面積均減小，其作用機制與其清除陰氧離子自由基及增強耐缺氧能力有關。胡躍強等［28］研究發現，清熱化瘀方提取物（水牛角、丹參、川芎、地龍等）預處理可通過下調腦缺血后Fas/FasL 的表達，減輕再缺血后神經元凋亡。金碩果等［29］以復方參芎滴丸（丹參、川芎、黃芪等）預處理MCAO 大鼠模型，發現參芎滴丸可誘導腦缺血耐受，其作用途徑為抑制腦缺血白細胞黏附分子CD11/CD18 的表達，進而抑制其與內皮細胞的黏附，減輕組織浸潤進而保護神經元。胡永紅等［30］研究發現，在腦缺血預處理誘導腦缺血耐受形成過程中，川芎嗪可提高腦缺血預處理腦保護效果、增強腦缺血耐受，其作用機制可能與川芎嗪可降低缺血腦組織一氧化氮合酶（NOS）活性及NO含量，升高Bcl-2 蛋白表達，降低Bax 蛋白表達有關。周俊英等［31］研究發現，三七三醇皂苷（PTS）可上調膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）表達，增強預缺血誘導的腦缺血耐受作用。

綜上所述，預先給予短暫且低于永久性損害刺激閾值的刺激或損傷，以期形成腦缺血耐受及抗缺血缺氧損害的腦內源性神經保護機制，增強腦抵抗致死性缺血性損害的能力，可對隨后長時間、致命的缺血有害影響產生強有力的保護［32］。雖然各種預處理均可誘導腦缺血耐受，但是像缺血、低溫、低氧等對機體都有一定程度的損傷，而且目前也僅僅應用于動物及細胞實驗中，應用于臨床尚不成熟。化學藥物也有諸多限制，且給藥方式受限。運動等非侵襲性方法因其人群的可持續性及安全性，則可逐漸應用于臨床并作為適宜的健康生活方式加以推廣。中醫中藥不良反應小，其良性干預誘導的腦內源性神經保護機制是下一步腦缺血耐受研究的重點。