心臟機械瓣膜置換術后華法林相關腦出血的治療分析

周 強 王之敏

心臟機械瓣膜置換術（mechanical heart valve replacement，MHVR）是心臟瓣膜病外科治療的重要方法之一，華法林是術后最常用的抗凝藥物，而華法林相關腦出血（warfarin- associated intracerebral hemorrhage，WICH）是嚴重不良事件。與自發性腦出血相比，WICH 發病更為嚴重，出血更廣泛，病死率更高。本文探討MHVR后WICH的治療方法及其療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月至2020 年1月收治的10 例MHVR 后WICH 的臨床資料，其中男8 例，女2例；年齡26～74歲，平均（59.7±13.9）歲。口服華法林的劑量在1.25～4.5 mg/d，療程6～84 個月。8例有高血壓病史，平時血壓控制欠佳。頭痛頭暈5例，意識不清5例，偏癱6例。急診GCS評分3～5分2例，6～8 分3 例，9～12 分1 例，13～15 分4 例。二尖瓣置換術4例，主動脈瓣置換術3例，主動脈瓣+二尖瓣置換術3例。

1.2 實驗室檢查和影像學檢查 入院后常規行血常規、凝血功能檢查，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）在1.1～7.1，平均（3.7±2.7），其中3例INR＜2。急診頭顱CT顯示基底節區出血3 例,腦葉出血3例，小腦出血3 例，丘腦出血破入腦室1例；血腫量在5～80 ml，平均（31.9±22.4）ml。10 例均行頭顱CTA檢查，以排除顱內動脈瘤、腦血管畸形等導致的腦出血，并定期行心臟彩超和下肢血管超聲檢查。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療 入院后立即停用華法林，靜脈注射維生素K110 mg，并同時使用凝血酶原復合物，4 例開顱術中聯用新鮮冰凍血漿。定期復查INR，24～48 h后可重復使用維生素K1，使INR≤1.4。

1.3.2 外科治療3 例入院時顱內出血量未達到手術指征，予控制血壓（收縮壓≤140 mmHg），適當鎮靜治療，其中1 例在8 h 后出血較前增加，最后均保守治療成功。4例入院時已經存在腦疝，急診行開顱血腫清除術+去骨瓣減壓術，2例術后行顱內壓監測。手術方式為大骨瓣開顱，顯微鏡下將血腫大部或基本清除。關顱時將血壓提升至140～160 mmHg，觀察是否有細微出血。1 例丘腦出血破入腦室行側腦室外引流術，定期注入尿激酶。2例小腦出血入院后病情快速進展，很快出現呼吸困難，血壓下降，放棄治療出院。

2 結果

10 例住院期間均未見瓣膜血栓、深靜脈血栓等。3 例死亡，包括2 例自動出院的小腦出血，病死率為30%。6 例在2 周后重啟華法林治療，其中1 例丘腦出血5 d后出現消化道大出血及肺部感染，治療無效死亡；另有2 例分別在6、40 d 后再次出現原發部位的腦出血，出血量＞30 ml，行手術治療（開顱及微創血腫清除術各1 例），術后病情逐步好轉。7 例存活病人隨訪6個月，GOS 評分5分2例，4分2例，3分2例，2分1例。

3 討論

為了預防血栓栓塞事件的發生，MHVR 后需終生抗凝治療。華法林是臨床最常用的抗凝藥物之一，也是MHVR后抗凝治療的第一選擇，其使用量在過去10 年中逐步增多且預計將繼續上升，這使得WICH 的發病率也逐步升高，雖然大多數病人服用的華法林劑量在推薦的范圍內，但出血風險隨著INR的增高而升高。

嚴重出血是抗凝治療主要的致命并發癥，其中腦出血的年發病率在0.6%～1.0%[1]。雖然胃腸道出血比腦出血更為常見，但出血相關死亡的主要原因仍是腦出血。有學者進行一項人工心臟瓣膜的急性腦出血病人的回顧性隊列研究，總共納入38例，8例24 h 內出現血腫擴大，3 例出現出血性并發癥，4 例發生血栓栓塞性卒中；出院時，53%的病人發生死亡或嚴重殘疾[2]。WICH病死率和致殘率較高，主要原因包括血腫體積更大，再出血風險更高，其他相關并發癥更多[3]。

與單純高血壓性腦出血相比，WICH 有以下特征：①病人年齡更大，發病后出血量更大。②出血部位以幕上腦葉及基底節區多見，腦葉出血較深部出血有更高的再出血風險，預后更差，WICH破入腦室后早期病死率更高。③血腫擴大的時間較長，在開始2.4 h至最遲60.8 h都有可能發生血腫擴大。本文2例入院后2 h病情迅速惡化，復查CT發現顱內血腫明顯增加，血壓下降，無法手術。這提示WICH可能會出現腦出血快速進展，值得臨床關注。

目前，WICH 的診治仍是臨床的一大難點，我們認為，入院后，需要全面、系統地評估病情，具體包括以下幾個方面：①重點病史，詢問病人及家屬既往是否有出血傾向，心臟瓣膜病史以及手術詳細情況，并確定發病時間，以及出血是否持續。②有無口服抗凝和抗血小板藥物史，每日藥物劑量，最后一劑口服藥物時間以及是否過量服用。應當注意病人有無其他合并癥和伴隨治療。③血常規和凝血功能檢查，包括INR水平。④臨床檢查，包括生命體征、意識瞳孔、顱神經癥狀、局灶性神經功能損害癥狀等多方面評估。⑤影像學評估，主要包括頭顱CT 平掃、MRI等檢查，必要時行腦血管造影檢查等。⑥出血量評估，首選頭顱CT平掃判斷出血量的大小。

不論顱內血腫大小、位置或抗凝指征如何，及時逆轉抗凝效應都是治療WICH的基石。①當存在或者懷疑顱內出血時，應該立即停用華法林。②使用INR 監測凝血功能，如果需要手術治療，術前糾正INR＜1.4。研究表明，將INR 逆轉至＜1.3 和4 h 內收縮壓＜160 mmHg 能降低顱內血腫擴大的概率[4]。③盡快給予維生素K，推薦單劑量10 mg，緩慢靜脈內給藥（25～50 ml生理鹽水配制，注射15～30 min）可使INR（4～6 h）快速降低。維生素K起效較慢,建議24～48 h 復查凝血功能，如果INR＞1.4，則再次靜脈注射10 mg。④對于INR＞1.4 的病人，推薦使用含4 種因子的凝血酶原復合物，不需要ABO 相容性，可以在室溫下作為凍干粉末儲存，使用劑量主要根據INR和體重（INR 2～4 時，25 U/kg；INR 4～6 時，35 U/kg；INR＞6 時，50 U/kg；最大劑量5 000 U）；如果無法獲得或有使用禁忌，推薦給予新鮮冰凍血漿聯合維生素K 治療，具體劑量在10～15 ml/kg。本文4 例急診開顱手術，術中均使用維生素K、1 200～1 500 U凝血酶原復合物及新鮮冰凍血漿，手術止血較為順利，術后1周內復查CT未見術區再出血。

外科治療原則：WICH 病人常常面臨更高的血腫擴大、手術止血困難和術后再出血的風險，治療起來非常棘手。所以，對于無神經功能缺損、影像學檢查僅顯示小血腫而且INR 僅輕度增高（INR＜2）的病人，保守治療可能是合理的。幕上血腫量在30～50 ml，尚沒有顱內壓增高表現時，可適當放寬保守治療指征。待血腫已基本穩定，凝血功能已經調整到相對安全的情況下，手術更加安全。臨床醫生需根據病人的病情合理選擇手術方式，病情允許時，優先推薦微創手術治療。如果已經出現腦疝，則建議在快速糾正凝血功能異常的同時，急診行開顱血腫清除術+去骨瓣減壓術，術后動態監測凝血功能[3]。本文1 例病情穩定后重新開始口服華法林，結果再次出現原發部位的腦出血，行顱內血腫鉆孔引流術，術后血腫腔注入尿激酶，也取得了很好的治療效果，應特別注意無菌操作，避免醫源性顱內感染，每次尿激酶使用的量不宜太大，建議2 萬U/次，拔管時動作輕柔，減少術后再出血的發生率。

對于WICH，出血后抗凝治療的管理進入兩難境地，即重新開始華法林治療可能導致復發性出血，而中斷或甚至停止治療可能會增加血栓形成風險。腦出血后長期停用華法林會使MHVR后病人面臨更大的血栓栓塞風險[5]。一項薈萃分析顯示，重啟抗凝治療病人的血栓栓塞事件發生率為6.7%，而未抗凝的病人為17.6%；顯示恢復抗凝治療與血栓栓塞事件（卒中和心肌梗死）的風險降低有關，而腦出血復發的風險并未明顯增加[6]。因此，MHVR 后出現WICH，仍需要繼續口服華法林來預防血栓栓塞事件。個體化評估至關重要，應綜合考慮手術類型、出血風險、危險因素以及人工心臟瓣膜的類型、位置和數量，并在多學科協助基礎上進行分析和治療[3]。對于機械性二尖瓣置換術或主動脈瓣置換術的高危病人，使用靜脈普通肝素或低分子量肝素的“橋接”療法可以減少口服抗凝藥暫時中斷期間的血栓栓塞事件。橋接治療應該在術后出血風險允許的情況下立即重新啟動，通常是在術后12～24 h。本文所有病例在顱內血腫穩定后開始預防性使用低分子肝素，定期監測心臟彩超和下肢血管彩超均未發現血栓栓塞事件。另外，中國人的凝血機制與歐美人群有明顯差異，國內學者一致認為抗凝強度應該低于歐美標準。四川大學華西醫院牽頭進行了一項多中心、前瞻性的研究，結果顯示，MHVR 后低強度抗凝治療（INR 1.5～2.5）的嚴重出血并發癥明顯下降、血栓栓塞率未明顯增加[7]。

此外，MHVR 后腦出血重新使用華法林的最佳時機仍不確定。一項北美504名醫生的橫斷面調查結果發現59%和60%的醫生傾向于在腦出血診斷后3～14 d 內重新啟動口服抗凝治療，中位數為6～7 d；16%的受訪者打算在再次開始血栓預防前等待＞21 d[8]。美國心臟協會/美國卒中協會的指南建議，4 周是恢復抗凝治療的合理時間，但是對于安裝人工心臟瓣膜的病人，考慮其較高的栓塞風險，可能需要在早期繼續使用抗凝藥物，但并沒有提出具體的指導意見[9]。國內的專家共識建議，對于MHVR 后WICH，可考慮術后2 周恢復華法林抗凝治療[3]。本文6例術后2周重啟華法林治療，其中1例出現消化道大出血，2例出現原發部位腦出血，所以我們建議華法林重啟的時間可以更晚些。

總之，積極有效的治療是MHVR 后WICH 能否恢復的重要因素之一，應該充分了解華法林的特點，不斷總結臨床經驗，并加強多學科協作。積極改善凝血功能、針對病情選擇合適的治療方式，能有效減少后遺癥，提高病人生存率和生活質量。