腦出血血腫增大預測因素的研究進展

李 凡 梁世鵬 梁前壘 李朝暉綜述 郭永川審校

作者單位：130033 長春，吉林大學中日聯誼醫院神經外二科（李凡、梁世鵬、梁前壘、李朝暉、郭永川）

腦出血有較高的病死率及致殘率，而血腫增大則嚴重影響病人預后。因此，早期評估血腫增大風險并予以針對性治療有助于改善病人預后。近年來，血腫增大預測因素的研究很多。本文詳細總結了血腫增大的相關預測因素，從病人性別、血壓、實驗室檢查、影像學檢查等方面作一綜述，從而更具針對性的預測血腫增大風險。

1 性別

有多變量分析認為男性腦出血病人的血腫增大風險及早晚期病死率高于女性腦出血病人，其機制有待進一步研究[1]。其原因可能為：不同性別病人腦損傷的生物學途徑存在差異，導致血腫增大的可能性不同；生活方式等不同所致的病人動脈粥樣硬化及心腦血管疾病發病率差異。但有關此方面的研究較少，故需更多研究來明確性別與血腫增大之間的關系。

2 血壓水平

有研究表明強化降血壓治療（收縮壓降至110～139 mmHg）與標準降血壓治療（收縮壓降至140～179 mmHg）相比，血腫增大的比例并無明顯降低[2]。而Qureshi等[3]則認為強化降血壓治療可降低血腫增大的發生率。另有研究證實早期強化降血壓治療是安全可行的，并能有效控制血腫增大及水腫體積，進而改善病人的遠期預后[4，5]。雖然血壓水平是否可以預測血腫增大以及超早期降血壓治療是否可以降低血腫增大發生率仍需進一步研究，但對于存在其他血腫增大預測因素的病人，我們建議強化降血壓治療，并注意維持血壓水平相對平穩。

3 抗血小板及抗凝治療

有研究認為抗血小板治療病人有較大的初始血腫量及較高的血腫增大發生率，而聯用抗血小板及抗凝治療病人較單用抗血小板藥物或單用抗凝藥物的病人發生血腫增大的可能性更大[6]。Ginneken等[7]則認為抗血小板治療與初始血腫量及血腫增大并無明顯的相關性。因此，使用抗凝藥物或抗血小板藥物是否可預測血腫增大還需更多探討。

4 實驗室檢查

4.1 凝血功能檢測 有研究表明較差的凝血功能會增加血腫周圍再出血風險，進而導致血腫增大及影響病人預后[3]；其中，較低的纖維蛋白原水平和國際標準化比率＞1.5 有更高的預測價值[8]。在一項前瞻性隊列研究中，超急性期補充凝血因子等措施可以降低血腫增大可能性，進而改善病人預后[9]。因此，凝血功能差可作為一個預測血腫增大的因素，及時糾正凝血功能亦可作為腦出血病人急性期治療的一項有效措施。

4.2 C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平 有研究認為血漿CRP＞10 mg/L可獨立預測早期腦內血腫增大[10]，同時較高的CRP 水平是早期神經系統功能惡化的獨立危險因素[11]。其可能的機制為：高CRP濃度的病人有更大的初始血腫量；CRP 濃度升高常意味著體內炎癥反應，這可能會影響凝血功能以及損傷血管壁引起血管滲漏，最終致血腫增大[10]。因此，腦出血病人的CRP 水平可考慮作為血腫增大的一個預測因素，對此類病人需嚴格評估，以確定是否盡早外科干預，進而改善病人預后。

4.3 血清鈣離子濃度Morotti 等[12]研究發現，低血清鈣離子濃度與較大的初始血腫量以及高血腫增大風險相關，其可能的機制為血清鈣離子通過影響血壓水平、凝血功能而影響再出血。這提示臨床應注意微量元素的平衡，一旦發生紊亂，應及時予以糾正。

4.4 血糖 大約有超過50%的腦卒中病人入院血糖高于正常水平[13]。一項實驗室模型研究表明，較高的血糖水平可以增加血腫增大的風險[14]。其機制可能為高血糖促進炎癥介質、自由基的釋放以及內環境酸中毒的形成，從而引起血腦屏障破壞、血管完整性受損、周圍腦組織水腫加重等，大大的增加血腫擴大風險。因此，嚴格控制腦出血病人血糖水平是預防血腫增大、改善病人預后的一項重要措施。

5 影像學檢查

CT是腦出血病人的常規檢查，包括CT平掃、CT血管成像（CT angiography，CTA）等。

5.1 初始CT 掃描時間及血腫量 腦出血是一個動態的過程，隨著時間的延長，病人病情會趨于穩定。初始CT 掃描距發病時間越短則血腫增大檢出率就越高。有研究表明，初始CT掃描距發病時間＜6 h的病人血腫增大檢出率明顯高于發病6 h后行CT掃描的病人[15]。此外，有研究表明，較大初始血腫量（＞30 ml）病人與較小初始血腫量（＜10 ml）病人相比，血腫增大的可能性更高[16]，可能機制為存在多個出血點或者病人存在動脈硬化以及較高的動脈壓等，引起血腫周圍再出血[17]。因此，發病至初始CT掃描時間及初始血腫量可以作為血腫增大的預測因素。

5.2 斑點征 雖然在不同的研究中，斑點征的定義、敏感性、特異性等均不盡相同，但是其對血腫增大的預測的意義確是無可爭議的。CTA影像血腫范圍內的高密度斑點，其CT 值至少為120 HU，且其與血腫周圍臨近血管無明確聯系[18]。斑點征是一個動態的造影劑滲漏的過程。有研究表明，相較于早期動脈相獲取的CTA 影像，在延遲大約10 s 后再次獲取的影像中，斑點征出現的概率明顯提高，其敏感性與陰性預測值均有明顯的提高（敏感性由48.1%提升至92.6%；陰性預測值由77.8%提升至94.9%），但其特異性與陽性預測值有所降低（特異性由87.5%降至66.1%；陽性預測值由65.0%降至56.8%），最終的準確率均為74.7%[19]。這提示獲取影像的時間對于斑點征的預測是有影響的。此外，依據斑點的大小，“紅暈征”亦被提出，其定義為CTA 影像中血腫內部大于1 mm×2 mm 的有弧線形結構的高密度區域，“紅暈征”在預測血腫增大的過程中有著更高的特異性與準確性[20]。因此，斑點征及其先關衍生征象均可用于預測腦出血血腫擴大。但其仍存在不足，如CTA 獲取的最佳時間仍有待進一步研究；在腦出血急性期CTA 的應用仍未普及，尤其在較小的醫療單位，其應用有待提高。

5.3 滲漏征 有研究將該征象的定義為：在常規CTA后5 min時再獲取一組影像，對比分析這兩組影像資料，在血腫內部CT值變化最大的區域選取一個直徑約為1 cm的興趣區域，如果該區域內的CT值變化超過10%，認為滲漏征陽性[21]，滲漏征敏感性為93.3%、特異性為88.9%，均高于斑點征。但其仍有不足：CTA 較少應用于腦出血早期病人；病人短時間內需重復暴于射線中；該征象的分析過程較為復雜，對審閱者有較高的要求。

5.4 衛星征 由Shimoda 等[22]提出，定義為：在至少一層切面上存在主血腫之外的小血腫。結合后續研究最終制定標準為：①至少一個層面上存在與主血腫分離的小血腫；②小血腫的最大直徑＜10 mm；③小血腫距主血腫的最小距離在1～20 mm；④排除蛛網膜下血腫與腦室內血腫。有研究表明其敏感性、特異性、陽性預測值與陰性預測值分別為59.46%、68.97%、37.93%和84.12%[23]。其機制可能為血腫周圍水腫部分向出血轉換[22]，但需進一步證實；此外，衛星征陽性病人多合并較大的初始血腫量[23]。因此，衛星征可以作為血腫增大的一個預測因素。

5.5 黑洞征Li 等[24]將其定義為：①被高密度血腫腔所包含的相對低密度區域；②低密度區域的形態可多樣，但不能與周圍腦組織相連；③低密度區域有可辨別的邊界；④血腫腔內的高、低密度區之間的CT值至少相差28 HU。其敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值分別為31.9%、94.1%、73.3%及73.2%。其機制可能與血腫腔內不同的密度代表不同的出血階段有關。黑洞征可考慮用于預測腦出血病人血腫的早期增大。

5.6 混雜密度征Li 等[25]將其定義為：血腫腔內邊界清晰的高、低密度混雜區。一項薈萃分析表明其敏感性、特異性、陽性似然比及陰性似然比分別為28.0%、92.0%、3.4以及0.78，可見混雜密度征有較高的特異性，但敏感性較低[26]。其機制可能為：不同密度代表不同的出血階段。因此混雜密度征可用于預測血腫早期增大。

5.7 漩渦征 漩渦征被描述為高密度區內的一個低密度區，其存在活動性出血[27]。一項漩渦征與血腫擴張關系的研究將漩渦征描述為：被高密度區環繞的一個低密度區，其CT 值在30～50 HU，而且該低密度區需存在于兩個連續的CT 層面（每5 mm 一個層面）[28]。該研究表明漩渦征與血腫增大聯系密切，但其少見于較小的血腫，以此對初始血腫量較少的病人，此征象適用性有待探討。

5.8 島征Li等[29]認為島征代表形狀不規則的一種極端類型，并定義為：①至少3個散在小血腫與主要血腫分開；②至少4 個小血腫部分或全部與主要血腫相連；③散在小血腫（與主要血腫分離）可以為橢圓形或圓形；④與主要血腫相連的小血腫可以是泡狀的或者是芽狀的，但不能是分葉狀的。島征敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值分別為44.7%、98.2%、92.7%以及77.7%。其機制可能為：主血腫周圍的小血腫代表其他小動脈破裂或其他出血點。

5.9 低密度征 由Boulouis 等[30]提出，為血腫腔內低密度區，但不與血腫外緣相連。低密度征可分為以下幾個亞型：①低密度區與腦實質密度相類似，且有清晰的邊界；②低密度區與腦實質密度類似，但無清晰的邊界；③低密度區與腦水腫區或腦脊液密度類似；④擁有液平面的混雜密度區。低密度征敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值分別為62.0%、77.0%、40.0%及89.0%。低密度征可能代表出血更早階段。因此低密度征可考慮作為一個獨立的血腫增大預測因素，并對早期治療具有一定的指導意義。

5.10 密度異質性及形狀不規則Barras 等[31]將密度異質性分為五個等級：1級代表密度均勻，即同質性最高；5級代表密度異質性最高；每增加一個等級，血腫腔內便多增加一個不同密度的區域；1～2 級歸為同質組，3～5級歸為異質組；密度異質性可以作為血腫增大的一個獨立的預測因素。其機制可能為：密度異質性表示多源性出血，不同密度所代表的出血時相也不相同。Blacquiere 等[32]報道密度異質性的敏感性、特異性、陽性預測值與陰性預測值分別為44.0%、72.0%、40.0%以及76.0%。前述漩渦征、黑洞證、低密度征等均可視為密度異質性的幾種亞型。

Barras等[31]將血腫形狀不規則分為五個等級，其中1級代表最規則的血腫形狀，5級代表最不規則的血腫形狀；每增加一個等級便增加一處血腫邊緣破壞，這些不規則部分可以與主血腫分離或相連；1、2級歸為形狀規則組，3～5級則為形狀不規則組；血腫形態不規則同樣與多出血點有關，但形狀不規則不能作為血腫增大的一個預測因素。相反，Blacquiere等[32]研究表明，形狀不規則在預測血腫增大方面的敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值分別為69.0%、46.0%、35.0%以及78.0%，認為形狀不規則可以預測血腫增大。因此該征象能否預測血腫增大仍需進一步證實。

5.11 腦室內血腫 一項研究將合并腦室內血腫的腦出血病人分為兩類，一類為臨近腦室部位（如丘腦、尾狀核）的出血，另一類為腦室遠隔部位（如豆狀核、腦葉）出血，遠隔部位腦出血合并腦室內血腫與血腫增大相關，而臨近腦室部位腦出血合并腦室內血腫的病人血腫增大的比例也較不合并腦室內血腫的更多，這可能與血腫破入腦室有減壓效果相關[33]。考慮到大量腦室出血后腦積水、顱內壓增高、丘腦及腦干擠壓傷害等風險，對于合并腦室內血腫的腦出血病人需慎重處理，必要時手術治療。

綜上所述，在臨床工作中，單一因素預測血腫增大的實用性并不太高。如果能夠通過大量的臨床研究來明確各因素與血腫增大之間的相關性，并依據相關性的大小制定出標準的評分體系，并以此來評估血腫增大的風險，似乎更為科學、合理。