重視中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療

葉勝龍

1 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院， 上海， 200032； 2 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院， 上海 201805

原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)，其中85%～90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，是嚴(yán)重危害人民健康的惡性腫瘤。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的最新統(tǒng)計(jì)(通常延后3年)，2015年我國(guó)肝癌新發(fā)病例(37萬(wàn))和死亡病例(32.6萬(wàn))分別為我國(guó)惡性腫瘤的第四位和第二位[1]。肝癌起病隱匿，早期診斷困難，病情進(jìn)展迅速，大部分患者肝炎病毒感染合并肝硬化易致肝功能失代償，可獲得手術(shù)治療的病例僅占20%～30%，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期生存率低。盡管多年來(lái)肝癌的診斷治療不斷取得進(jìn)展，但進(jìn)一步提高療效，特別是改善中晚期肝癌的預(yù)后仍面臨諸多挑戰(zhàn)[2-4]。

肝癌的治療方法包括外科手術(shù)(肝切除術(shù)和肝移植)、局部消融、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、放射治療和全身治療(系統(tǒng)化療、分子靶向治療、生物免疫治療、中醫(yī)中藥治療、抗病毒治療等)。不同病期的肝癌治療方法和預(yù)后具有明顯差異。2017年6月，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]。鑒于近年來(lái)國(guó)內(nèi)外新的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究成果，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局對(duì)2017年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范進(jìn)行了修訂和更新，于2019年12月29日發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]，參照國(guó)外多種方案[7-9]，結(jié)合我國(guó)的具體國(guó)情和實(shí)踐積累，依據(jù)患者的全身狀況、肝儲(chǔ)備功能、肝外轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、腫瘤數(shù)目與大小等情況，建立了中國(guó)肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)(CNLC)，并根據(jù)不同的臨床分期，推薦選擇不同的治療方案。

肝癌外科治療(肝切除術(shù)和肝移植)是肝癌患者獲得根治和長(zhǎng)期生存的最主要途徑。根治性肝切除術(shù)需符合以下條件：(1)門(mén)靜脈、肝靜脈、膽管及下腔靜脈無(wú)肉眼癌栓；(2)無(wú)鄰近臟器侵犯；(3)無(wú)肝門(mén)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)切緣距腫瘤邊界>1 cm，或組織學(xué)檢查無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留；(5)術(shù)后影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，術(shù)前血清標(biāo)志物陽(yáng)性者轉(zhuǎn)陰。我國(guó)肝移植主要適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除和局部消融并符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)的早期患者。我國(guó)早期(CNLC Ⅰa和Ⅰb期)肝癌大多選擇肝切除術(shù)(部分小肝癌行消融治療)，可獲根治療效。單個(gè)大肝癌預(yù)計(jì)不能根治切除者(CNLC Ⅰb期)，可先行TACE或聯(lián)合消融治療，轉(zhuǎn)化為小肝癌(CNLC Ⅰa期)再行根治性切除或立體定向放療。部分符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)等待肝移植的患者，通過(guò)TACE和放療等橋接治療延緩腫瘤進(jìn)展，提高肝移植療效。

我國(guó)肝癌患者大部分為中晚期(CHLCⅡ～Ⅳ期)，難以獲得根治治療。通過(guò)降期轉(zhuǎn)化治療，使不能手術(shù)治療的患者降期為可手術(shù)治療，或使部分姑息性治療患者轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)切除，或使不能進(jìn)行抗腫瘤治療的部分患者轉(zhuǎn)化為獲得姑息性抗腫瘤治療，有助于進(jìn)一步提高療效，改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存。這是當(dāng)前肝癌臨床研究的熱點(diǎn)之一。目前的臨床研究主要針對(duì)HCC。本期重點(diǎn)號(hào)邀請(qǐng)了國(guó)內(nèi)多位從事肝臟外科治療、介入治療、放射治療和內(nèi)科治療等多學(xué)科專家針對(duì)中晚期HCC的降期和轉(zhuǎn)化治療策略進(jìn)行深入探討。

我國(guó)中期HCC(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分(PS)0～2，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑>3 cm 、2～3個(gè)(CNLC Ⅱa期)或腫瘤4個(gè)及以上(CNLC Ⅱb期)。我國(guó)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐，部分可切除的CNLC Ⅱa期首選手術(shù)切除可達(dá)根治療效，大部分不能根治切除的CNLC Ⅱa和Ⅱb期患者首選TACE，包括藥物洗脫微球栓塞和放射性微球栓塞，或聯(lián)合分子靶向治療和系統(tǒng)化療，大肝癌可聯(lián)合消融治療或外放射治療。對(duì)于部分肝功能Child-Pugh A級(jí)，但剩余肝體積不足，難以一次性根治切除的大肝癌，可先行肝臟隔斷門(mén)靜脈結(jié)扎術(shù)或選擇性門(mén)靜脈栓塞術(shù)。經(jīng)以上各種治療，腫瘤縮小降期為CNLC Ⅰb期后可行根治性二步切除。

晚期HCC(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)病情復(fù)雜，療效差，其降期轉(zhuǎn)化治療是當(dāng)前探索研究的重點(diǎn)。CNLC Ⅲ期相當(dāng)于國(guó)外BCLC C期(進(jìn)展期)，其中Ⅲa期為血管侵犯(主要為門(mén)靜脈癌栓)而無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，Ⅲb期為肝外轉(zhuǎn)移。我國(guó)針對(duì)Ⅲa期患者不同病情可有TACE、靶向治療、化療、手術(shù)切除和放療等多種模式。一部分可切除肝癌伴門(mén)靜脈分支癌栓可行腫瘤與癌栓一并切除或腫瘤切除+門(mén)靜脈取栓術(shù)，術(shù)后予以輔助治療，其療效和遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于單純非手術(shù)治療。但大部分Ⅲa期患者腫瘤或癌栓無(wú)法切除，宜行TACE、靶向治療、化療或放療等各種非手術(shù)治療，部分患者治療后腫瘤和癌栓范圍縮小，轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于單純非手術(shù)治療。單純非手術(shù)治療療效較差，臨床上常用聯(lián)合治療，如TACE+靶向治療、TACE+放療、同步放化療等。放療控制或縮小腫瘤后再行TACE治療其療效明顯提高，部分患者可獲根治性手術(shù)切除。部分腫瘤病灶局限伴門(mén)靜脈癌栓的患者，經(jīng)外放射治療癌栓壞死或消失，可降期行肝移植術(shù)。國(guó)內(nèi)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究[10]表明，對(duì)于可切除肝癌伴門(mén)靜脈分支或主干癌栓的患者行新輔助三維適形放療后，腫瘤及癌栓明顯縮小，再行手術(shù)切除，其術(shù)后總體生存期比單純手術(shù)切除明顯提高。

對(duì)于HCC肝外轉(zhuǎn)移Ⅲb期患者，大多數(shù)已無(wú)手術(shù)治療指征且預(yù)后不佳，可選用靶向治療、化療、免疫治療、TACE或放療等姑息治療。少數(shù)肝內(nèi)腫瘤局限伴肝外(主要為肺)寡轉(zhuǎn)移灶的患者，通過(guò)放療或局部治療乃至手術(shù)清除轉(zhuǎn)移灶，有可能降期轉(zhuǎn)化行肝內(nèi)腫瘤病灶手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)輔助治療，使部分患者總體生存期明顯提高。

CNLC Ⅳ期HCC相當(dāng)于BCLC D期(終末期)，該期患者肝功能嚴(yán)重失代償(Child-Pugh C級(jí))或全身體質(zhì)狀況極差(PS 3～4)，并發(fā)癥多發(fā)(如上消化道出血、大量腹水、肝性腦病、繼發(fā)感染等)，抗腫瘤治療可加重肝功能損傷和全身狀況惡化，一般只宜對(duì)癥支持治療或舒緩療護(hù)，積極防治嚴(yán)重并發(fā)癥。少數(shù)肝功能失代償而全身狀況尚好的小肝癌患者(符合UCSF標(biāo)準(zhǔn))可考慮行肝移植。部分肝功能失代償(Child-Pugh C級(jí))的肝癌患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療后肝代償功能明顯改善，降期為Child-Pugh B或A級(jí)，同時(shí)體質(zhì)評(píng)分明顯改善(PS 1～2)，可視具體病情予以TACE、局部消融、放療或手術(shù)切除。對(duì)于腫瘤播散轉(zhuǎn)移而PS 3～4的晚期患者，經(jīng)內(nèi)科綜合治療后如能明顯改善，轉(zhuǎn)化為PS 1～2，經(jīng)全面評(píng)估后可根據(jù)不同適應(yīng)證，予以姑息性藥物治療，包括靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療。國(guó)外BCLC D期HCC唯一的治療方案為靶向治療——早年僅索拉非尼，2018年以來(lái)陸續(xù)新增侖伐替尼一線治療與瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗二線靶向治療，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗二線治療[3-4,7,9]。

中晚期HBV相關(guān)HCC患者抗腫瘤治療易致病毒激活，高病毒載量加重肝功能損傷和肝癌病情進(jìn)展，甚至危及生命。應(yīng)予持續(xù)抗病毒治療抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，為降期轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造條件，并進(jìn)一步減少根治術(shù)后復(fù)發(fā)。

中晚期肝癌的病情進(jìn)展快，單一治療療效有限，通過(guò)多學(xué)科降期轉(zhuǎn)化治療有望獲得更佳的療效，臨床實(shí)踐中應(yīng)予以高度關(guān)注。目前,中晚期肝癌降期轉(zhuǎn)化治療已取得一定療效，但高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待更多臨床探索和積累。臨床相關(guān)學(xué)科應(yīng)組成多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，加強(qiáng)交流協(xié)作，準(zhǔn)確判斷病情，制訂個(gè)體化降期轉(zhuǎn)化治療方案，通過(guò)多學(xué)科綜合治療提高手術(shù)切除率和有效率，進(jìn)一步改善中晚期肝癌患者的預(yù)后。