介入治療在中晩期肝癌降期中的作用

陸 建， 朱海東， 滕皋軍， 王 志

東南大學附屬中大醫院 介入與血管外科， 南京 210009

原發性肝癌(以下簡稱肝癌)是世界范圍內發病率第六、致死率第四的惡性腫瘤。亞洲國家每年新發肝癌609 596例，占全世界的72.5%；每年肝癌死亡人數566 269例，占全世界的72.4%，并且超過一半的發病和死亡事件發生在中國[1]。盡管肝癌篩查已經取得很大的進步，但仍有85%～90%新發肝癌患者失去了根治性治療機會[2]。針對這類肝癌患者，通過各種降期治療手段使之腫瘤體積/數量減小、轉移灶消失、門靜脈癌栓消失，以期獲得根治性治療可能，成為目前中晚期肝癌治療領域的研究熱點。嚴格的降期是通過局部或全身治療手段使原本不符合肝移植標準的肝癌符合肝移植的標準；廣義的降期是指除了肝移植標準，若符合肝切除術標準，亦可稱之為降期治療。過去20年，由于新技術的不斷發展，中晚期肝癌的降期治療取得了很大的進步。降期治療的手段包括全身化療、免疫治療、超分割局部外放療以及各種介入技術，如經肝動脈化療栓塞術(TACE)、藥物緩釋微球(DEB-TACE)、肝動脈灌注化療(HAIC)、經動脈放射性栓塞(TARE)、消融治療等[3]。本文就介入治療在中晚期肝癌中的應用作一介紹。

1 經肝動脈化療栓塞術(TACE)

TACE是中晚期肝癌的標準治療手段，可有效控制腫瘤局部進展，延長患者生存時間[2,4]，也是最常用的中晚期肝癌降期備選治療手段之一[5]。

2002年，Roayaie等使用TACE針對直徑>5 cm的不可切除肝癌進行降期，其中直徑5～7 cm的肝癌患者移植術后5年疾病無進展比例達55%，中位生存時間49.9個月。一項系統綜述[6]分析了950例進行肝移植降期的患者，總體降期成功率為48%，其中TACE與TARE的降期成功率無明顯差異。而在TACE治療的同時，聯合使用射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)或TARE，降期成功率高達60%[7]。并且治療后的降期反應也間接反映出腫瘤生物學侵襲性，成為一項重要的標志[8]。

TACE降期是否有助于提升肝移植療效仍有爭議。有研究[9-10]認為TACE有助于延長降期后肝移植患者的遠期生存時間。一項基于前瞻性數據庫的回顧性分析[11]顯示，TACE降期后進行肝移植的術后1、3、5年生存率分別為91%、78%、73%，而符合標準直接行肝移植患者的術后1、3、5年生存率分別為76%、63%、54%(P=0.04)；TACE降期后進行肝移植的圍手術期病死率較直接肝移植下降44%。但也有研究[12-13]結果顯示TACE降期肝移植與直接肝移植的療效無明顯差異。

載藥微球TACE對于中晚期肝癌的療效不亞于TACE，且在安全性方面較TACE更有優勢[14]。一項前瞻性研究納入了200例接受DEB-TACE作為降期或橋接治療的肝移植患者，移植術后5年總體生存率達73.5%，無復發生存率為62.1%。一項單中心研究[15]比較了TACE與DEB-TACE的降期效果，兩組腫瘤完全壞死率分別為50.9%和57.1%，兩組中約四分之三的患者實現至少50%腫瘤體積的壞死；兩組的壞死率和腫瘤復發率無明顯差異。

對于肝功能較好的晚期肝癌患者，HAIC亦可以起到降期治療的效果。一項回顧性研究[16]納入了103例肝功能分級為Child-Pugh A級接受HAIC的晚期肝癌患者。其中12例患者(11.7%)成功實現了降期并接受外科切除術，中位生存時間為37個月，術后1、3、5年的無復發生存時間為58.3%、36.5%、24.3%。HAIC在降期成功率方面可能不如其他局部治療手段，但還需要進一步的對照研究證實其優劣性。

2 經動脈放射性栓塞(TARE)

TARE作為TACE的一種替代治療，是將釔-90(90Y)放射性微球經腫瘤的供血動脈支緩慢注入，達到微球在腫瘤內持續照射，殺傷腫瘤的目的，目前主要包括樹脂微球和玻璃微球。

近年來的研究證實TARE與TACE在生存獲益上相當，但TARE有著更好的局部控制率，且并發癥發生率較低[17-19]。在肝癌降期方面，TARE最受關注的是作為切除或移植的橋接治療。由于其具有較長的腫瘤進展時間和良好的局部控制率，經TARE治療的患者具有更多的機會和更長的時間接受后續的肝移植手術[19]。一項對比TARE和TACE在降期方面作用(UNOS T3到T2)的研究[20]發現，接受TARE的患者部分緩解(PR)更多，且降期成功的比率更高(58% vs 31%)。一項回顧性分析[21]將TARE、TACE、RFA、立體定向放療(SBRT)作為肝移植前的橋接治療，并將四者進行了對比，結果發現TARE具有最高的病理學及影像學完全緩解(CR)。一項TARE治療100例肝臟惡性腫瘤(包括49例肝細胞癌，30例結直腸癌肝轉移，21例膽管細胞癌、轉移性神經內分泌腫瘤或其他腫瘤患者)的回顧性研究[22]結果顯示，TARE后，71例患者接受手術切除，29例接受肝移植，24%的患者發生了3級及以上的圍手術期并發癥，7%的患者發生了3級及以上術后并發癥。外科術后30 d內死亡的4例患者，均同時伴有其他合并癥或者術前接受過一線化療。提示作為橋接治療，術后死亡及并發癥發生率是可接受的。然而也有研究[23]認為TARE與TACE在肝移植患者的疾病無進展生存方面療效相當(79個月vs 77個月，P=0.84)，但接受TARE降期的肝移植患者降期的等待時間更長(6.5個月vs 4.8個月，P=0.02)。

TARE在技術上亦有不同的發展。放射肝段切除術是經劑量計算后在腫瘤肝段超選擇注入大劑量的90Y微球，以達到類似消融的根治性療法。研究[24-25]認為其在局部腫瘤控制方面優于TACE，有利于為患者爭取更多的時間接受后續治療。放射肝葉切除術是對腫瘤肝葉給予一定的90Y放射劑量，使腫瘤肝葉萎縮、對側肝葉增生，進而增大外科切除術后余肝體積，同時也能局部控制腫瘤的一種方法，其被認為有利于安全切除及良好的術后結果[26]。目前TARE被推薦用于腫瘤直徑超過5 cm (不適合TACE或消融)、伴有門靜脈癌栓或存在同肝葉多發小病灶(>3個)的肝癌降期治療[27]。

作為一種安全有效的肝癌降期方法，TARE的治療效果仍受肝癌患者選擇、腫瘤自身等很多因素影響[28]。在無法使用其他治療的BCLC B、C期患者中，一項3期多中心隨機對照試驗[29]證實，TARE與索拉非尼有著相似的療效，且不良事件更少。另一項3期多中心隨機對照試驗[30]結果顯示，在總生存時間和無進展生存期方面，TARE與索拉非尼相似，但TARE的耐受性更佳。對于TARE聯合索拉非尼，部分證據[31-32]認為二者聯合應用安全，但也有研究[28]認為聯合應用可能會增加移植周圍膽道并發癥及急性排斥反應的發生，因此在考慮索拉非尼用于移植時應謹慎。

3 消融

對于符合米蘭標準的患者(單發腫瘤且直徑<5 cm；至多3個腫瘤，直徑均<3 cm；不伴有血管侵犯及遠處轉移)，肝移植是第一選擇，但常受到供體不足的限制，并且不適于一般狀況較差、肝儲備功能不足的患者。在肝移植術前進行局部消融，可預防腫瘤進展、降期腫瘤負荷、贏得等待供體時間，在肝癌降期治療中得到越來越多的重視，但也使得后續移植的技術更為復雜。消融治療包括RFA、經皮酒精注射(percutaneous ethanol injection, PEI)、微波消融(microwave ablation, MWA)、冷凍消融(cryoablation)、高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound, HIFU)、不可逆電穿孔(irreversible electroporation, IRE)等。

PEI用于治療肝細胞癌，可使腫瘤細胞及附近血管內皮細胞脫水，蛋白質凝固變性，最終使腫瘤組織缺血壞死，纖維化形成，可延長患者生存期[33-34]。很少有研究單純采用PEI作為肝細胞癌降期的治療措施。一項早期的理論模型研究[35]認為，對于肝移植等待時間大于6個月的患者，PEI是一種經濟有效的治療措施。Pompili等[36]及Yao等[37]的研究也將PEI列為晚期肝細胞癌患者降期治療方案之一，認為其能夠使該類患者獲益。隨著RFA應用的逐步普及，PEI因其療效及治療次數方面的劣勢而逐漸被取代。

現有的肝癌降期相關證據大多集中于RFA，其在局部腫瘤控制和患者生存獲益方面均較PEI更佳[38-39]。已有隨機對照試驗[40]證實，直徑在4 cm以下，少于2個病灶的肝癌患者中，RFA與外科手術切除有著相似的總生存率及無進展生存率。RFA作為肝移植前的橋接治療，在降低肝移植患者退出率方面有著可觀的作用[41]。對于肝硬化、肝功能不佳的肝癌患者，RFA仍可安全地對腫瘤進行局部治療并抑制腫瘤進展，可作為后續肝移植前的橋接治療[42-44]，經RFA橋接治療的患者在移植退出率及移植后的預后方面都與早期肝細胞癌相當[44]。有兩項研究[36-37]結果顯示，對于晚期肝細胞癌患者，RFA可被用于對腫瘤進行降期，使無法進行肝移植的患者最終達到相應的移植標準以接受后續的治療。但RFA產生的局部高溫可導致組織的阻抗升高，從而影響療效[45-46]，尤其是對于直徑>3 cm、鄰近大血管或局部區域血流灌注豐富的肝臟腫瘤，“熱沉效應”使得消融區旁的血流帶走一部分熱量，導致消融區域減小，腫瘤消融不全，治療效果受到影響[47]。

在肝癌的降期治療中，目前尚沒有明確支持MWA、HIFU、IRE等熱消融作用的證據。一項早期的隨機試驗[48]結果顯示，MWA及RFA在治療小肝癌方面療效相當，但MWA需要更多次治療。2018年一項納入152例患者的隨機對照試驗[49]也證實了MWA與RFA對于直徑≤4 cm的病灶療效相當。MWA能在組織中產生較RFA更高的溫度，可避免“熱沉效應”，在治療大病灶方面更具優勢[45-47]。IRE利用高壓短脈沖作用于靶細胞膜，在細胞膜磷脂雙分子層上不可逆地形成納米量級孔道，導致細胞凋亡，不破壞細胞外基質，可保護血管、膽管等結構[50-51]，在治療大血管、膽管及膽囊附近的特殊部位病灶時，有著更高的安全性，被成功應用于靠近重要結構或器官而無法行熱消融或手術的肝細胞癌病灶[52]。同時，也為因肝硬化肝功能不佳而無法耐受熱消融的患者提供了新的選擇[53]。IRE有望在未來的肝癌降期治療中發揮作用。

冷凍治療對局部腫瘤組織進行冷凍和復溫，使腫瘤細胞結構破壞，細胞萎縮、破裂、死亡，微血管閉塞，導致腫瘤缺血壞死。可減輕腫瘤負荷，激活機體免疫功能，還可適用于腫瘤緊鄰重要臟器(如膽囊)的情況[45]。冷凍消融與RFA可導致相似的腫瘤反應及生存獲益[54-55]，但更易發生出血并發癥，極少數患者甚至可能出現致死性的冷休克[56-57]，導致其在肝細胞癌治療應用中逐漸退出。隨著新型消融導管的應用，冷凍消融再次被報道與RFA有著相當的療效[54]，故其在肝癌降期中的確切應用價值仍需進一步探索。

消融治療是否對肝移植造成負面影響值得探討。一項回顧性分析，將符合移植標準的患者分為兩組：消融后肝移植組和直接肝移植組。結果顯示兩組在圍手術期病死率和發病率以及遠期療效方面無明顯差異，因此認為對于本身合乎肝移植的患者，術前消融并未增加手術相關風險；降期后的肝癌進行肝移植治療，療效等同于原本符合米蘭標準的患者。國內學者[58]研究了采用消融治療降期后肝癌的療效，并與原本符合米蘭標準的患者比較，結果顯示，降期后肝癌消融的總生存期、無進展生存期及總體并發癥發生率與原本符合米蘭標準的肝癌均相當(P值分別為0.74、0.39、0.73)，為降期后的肝癌治療提供了參考。

4 小結

總之，對于術前無法進行肝移植的患者行TACE、TARE或消融治療，均可作為肝癌手術及肝移植前的橋接、降期治療方法，但仍缺乏強有力的證據。如果將多種方法聯合，甚至是聯合系統治療，有望進一步提高降期治療的效果。已有研究表明，消融聯合TARE或TACE進行降期治療，肝移植術后5年生存率可達72.5%。但是對于不同治療方法的最佳可獲益人群的篩選，肝移植術前進行的不同降期治療對后續肝移植手術在手術難度、安全性、術后療效等方面的影響，仍需更多的研究來佐證。