結節病七例誤診分析

熊 鑫，李秀業，劉 領，何彥俠，楊 霽，吳文杰，薛 兵

結節病是一種多器官受累的肉芽腫性疾病，以肺臟、胸內淋巴結受累最常見[1]。近年來，由于臨床對結節病認識的不斷深入以及檢查技術的逐步成熟，結節病診斷率已較前明顯提高，但因其臨床表現缺乏特異性，需結合臨床表現、影像學特點及病理檢查結果等多個方面綜合考慮診斷，并排除其他肉芽腫性疾病，故臨床極易誤漏診[2]。有文獻報道結節病誤診率可達63.2%[3]，平均確診時間8.5個月[4]。為提高臨床醫生對結節病的認知，減少誤診，本研究對2012年1月—2018年5月我院診治的結節病11例中7例(誤診率63.6%)初診誤診的臨床資料進行回顧性分析，現報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組男2例，女5例；年齡31～64歲；病程25 d～4年；有吸煙史1例；合并高血壓6例，高脂血癥3例，糖尿病2例，冠心病、鼻竇炎并過敏性鼻炎、視網膜動脈硬化并慢性萎縮性胃炎伴幽門螺桿菌感染各1例；闌尾術后1例。

1.2臨床表現 本組表現為咳嗽、咳痰4例，其中伴喘憋、氣促2例，伴乏力、皮下結節、關節腫痛、發熱1例；干咳2例，其中活動后氣促、關節痛并皮下結節伴發熱各1例；胸悶、眼紅、流淚1例。查體可聞及呼吸音減低1例，雙肺濕啰音2例；有皮下結節2例；全身可見多處1 cm大小的韌性結節伴瘙癢、雙足紅斑樣結節伴雙膝關節紅腫、眼結膜充血并發紅各1例；鎖骨上淋巴結增大5例，其中2例為單側增大。入院查血白細胞升高1例(10.08×109/L)，正常6例；血氣分析提示動脈血氧分壓下降4例(69～72 mmHg)，正常3例；血紅細胞沉降率加快3例(21～66 mm/h)，其中男1例，女2例，正常4例；C反應蛋白升高3例(1.28～4.92 mg/dl)，正常4例；神經元特異烯醇化酶升高4例(17.66～19.05 ng/ml)，正常3例；癌抗原125升高2例，分別為39.78、93.14 U/ml，正常5例；甘油三酯升高3例(2.04～2.66 mmol/L)，正常4例；γ-干擾素釋放試驗陽性4例，陰性3例；4例行血管緊張素轉化酶(ACE)檢查，升高(分別為88、275 U/L)、正常各2例。所有患者均行支氣管鏡檢查，黏膜呈慢性炎癥改變3例；結節樣隆起2例，其中1例導致支氣管開口狹窄；正常2例。支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查顯示，淋巴細胞比例升高6例(0.195～0.510，其中4例>0.280)，正常1例；CD4+/CD8+升高6例(1.85～9.8)，其中CD4+/CD8+>3.5 4例。肺功能檢查提示混合型通氣功能障礙3例，殘總比(殘氣量與肺總量的比值)增加5例，小氣道功能減低1例，彌散功能減低4例，肺功能正常2例。淺表淋巴結超聲檢查顯示，鎖骨上淋巴結增大5例，其中2例為單側增大。胸部CT檢查顯示，肺門淋巴結增大5例，其中雙側肺門淋巴結增大4例(1例為對稱性增大)，單側肺門淋巴結增大1例；雙肺結節影6例，其中沿氣管血管束分布、合并胸膜下結節各3例，合并胸腔積液1例；表現為高密度團片影、磨玻璃結節各2例，合并條索影并小葉間隔增厚與支氣管血管束增粗、彌漫小結節影、肺門腫塊影各1例。

1.3誤診情況 本組誤診時間4周～2年，其中首診于二級以上醫院呼吸內科4例，二級醫院皮膚科、三級醫院骨科、三級醫院眼科各1例；誤診為肺結核3例，其中合并雙眼虹膜炎1例；誤診為肺炎2例，其中考慮支原體肺炎、合并皮下結節-脂肪瘤各1例；誤診為肺間質纖維化、淋巴瘤合并關節炎各1例。

1.4確診及治療 本組4例雙側肺門淋巴結明顯增大經超聲內鏡引導下支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)確診為結節病，其中1例聯合皮膚活檢確診；2例存在典型黏膜結節樣變經支氣管鏡黏膜活檢(endoscopic bronchial biopsy, EBB)確診為結節病，其中1例聯合鎖骨上淋巴結病理檢查確診；1例經由鎖骨上淋巴結穿刺活檢聯合皮膚活檢確診為結節病。6例予糖皮質激素治療，其中3例隨訪0.5～3年，病情平穩(包括聯合甲氨蝶呤治療1例)，3例病情好轉后復發；臨床觀察1例，隨訪1.5年，病情平穩，無進展。病情復發3例中，1例再次加用糖皮質激素治療后病情好轉，隨訪2年，目前已停用糖皮質激素，無復發；1例自行停用糖皮質激素治療后復發，再次加用糖皮質激素好轉，隨訪4年，目前仍使用小劑量糖皮質激素維持治療；1例加用糖皮質激素治療后好轉，1年后自行停藥病情復發，建議轉院治療，后加用甲氨蝶呤好轉，隨訪第6年失訪。

2 討論

2.1疾病特點 結節病好發于中青年，女性稍多于男性，目前認為其發病可能與感染、遺傳、免疫、環境暴露等因素相關[5-7]。結節病臨床表現多樣，缺乏特異性，可表現為單純胸內型，也可表現為全身多臟器受累，甚至30%～60%的結節病患者可無明顯的癥狀和體征[8]。肺臟是結節病最易累及的臟器，臨床表現以咳嗽、咳痰、氣促、胸痛、咯血等非特異性癥狀為主。皮膚是結節病最常累及的肺外器官，可表現為結節紅斑、斑塊、瘢痕及凍瘡樣改變，也可表現為色素減退、丘疹、潰瘍、銀屑病樣和魚鱗病樣改變[9]。眼結膜炎、眼葡萄膜炎對結節病的診斷具有一定的提示意義。此外，結節病還可累及外周淺表淋巴結、肝臟、腎臟、心臟以及關節。本組淺表淋巴結受累5例，皮膚受累2例，眼睛、關節受累各1例。

2.2實驗室檢查 結節病患者ACE水平可升高，但結核、感染、腫瘤以及其他肉芽腫性疾病患者ACE水平也會有所升高，因此，ACE水平的監測主要用于結節病活動情況的評估而非診斷。有文獻報道，BALF中淋巴細胞>0.280或CD4+/CD8+>3.5對結節病的診斷具有較高的特異性[10]。有研究發現，CD4+T淋巴細胞升高主要見于結節病活動期且表現為典型黏膜改變患者；對于非典型黏膜改變以及穩定期結節病患者而言，CD8+T淋巴細胞可能占據更多優勢[11]，使得CD4+/CD8+處于正常范圍。因此，CD4+/CD8+正常并不能除外結節病。此外，結核菌素試驗受地區結核病流行情況及患者外周血T淋巴細胞狀態等多種因素影響，導致結果強陽性并不能排除結節病，陰性或弱陽性也同樣不能作為診斷結節病的主要依據，加之檢查時間較長，需多次對結果進行判讀，近年結核菌素試驗已逐步被γ-干擾素檢查所取代，但γ-干擾素檢查的意義基本與結核菌素試驗相同，同樣不能以其結果作為結節病的診斷依據。

2.3影像學表現 影像學檢查在結節病的診斷中具有極其重要的作用，典型表現為縱隔淋巴結增大或雙側肺門淋巴結對稱性增大。結節病活動期肺內典型表現為雙肺多發沿支氣管血管周圍間質分布的彌漫性結節影，或片絮狀以肺門區為中心，向外周發散的蝶形陰影，伴或不伴鈣化，亦有呈團塊狀伴或不伴支氣管充氣征，表現為肺內多發的以肺野外帶或肺門旁分布為主的界限不清的大結節影。當部分小結節融合成大結節或腫塊，同時周圍存在散在小結節影時，稱為“星系征”。結節病晚期可并發肺大皰、囊狀支氣管擴張、氣胸、肺不張，最后發展成肺動脈高壓、肺心病[12]。不典型結節病可表現為肺內結節、磨玻璃影、條索影、小葉間隔增厚、支氣管血管束增粗、纖維化、空洞等肺部病變或合并胸腔積液、心包積液[13-14]。本組僅1例存在相對典型的影像學表現，表明不典型影像學表現是導致結節病診治困難的主要原因。

2.4診斷方法 結節病需結合臨床表現、影像學特征、支氣管鏡檢查、病理學表現等綜合診斷[15]。支氣管鏡檢查不僅可以直接觀察支氣管黏膜情況，并且可以進行BALF細胞分類、T淋巴細胞亞群分析，還可進行經支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)、EBB、EBUS-TBNA，從而獲取組織標本，進行病理診斷[16]，是結節病診斷的重要手段。TBLB因有較高的氣胸、出血等并發癥發生風險，使得其大范圍推廣受限。EBB作為典型黏膜改變的疑似肺結節病患者的首選診斷方法，陽性率可達85.23%，且操作方便、安全可靠[17]。本組2例存在典型黏膜結節表現，均經EBB確診。EBUS-TBNA可用于各種肺結節病的診斷，還可為淋巴瘤、轉移癌等縱隔性疾病的鑒別診斷提供可靠的參考依據，單獨應用時診斷陽性率可達70%[17]。本組4例行EBUS-TBNA確診，確診率66.7%(4/6)。對于具有肺外表現的結節病可采取皮膚病變活檢及淺表淋巴結活檢確診，且安全性高、創傷小。本組EBB聯合鎖骨上淋巴結病理檢查、EBB和經由鎖骨上淋巴結穿刺活檢聯合皮膚活檢確診各1例。

2.5鑒別診斷 結節病最易累及肺臟，因此，臨床應主要與肺部疾病相鑒別。結節病肺內表現為彌漫分布的結節影時易誤診為肺結核。結核的發病率遠高于結節病，并且結節病可合并活動性肺結核，因此，臨床診斷困難，但肺結核病灶鈣化更常見，其典型結節表現為“煙花征”，即各結節間較少融合，而結節病的小結節融合更常見，少有壞死，可形成大結節，影像學表現為“星系征”，同時兩者的鑒別診斷還需結合患者的臨床表現，并綜合γ-干擾素檢查、抗酸染色、病理檢查等進行綜合分析。由于結節病無特異性癥狀，可較長時間不被發覺，合并感染出現發熱等癥狀時才引起重視，亦是結節病誤診為肺炎的主要原因。結節病誤診為肺炎的患者多伴有發熱、咳嗽、咳痰以及肺內磨玻璃結節，血常規或C反應蛋白可升高，與支原體肺炎表現類似，但結節病患者平素即有常見的呼吸系統癥狀，而后出現急性加重，抗感染治療后影像學檢查一般無明顯變化，而肺炎病程較短，病灶可在短期內吸收，可與之鑒別。結節病與淋巴瘤均可表現為單側或不對稱性肺門淋巴結增大及單純縱隔淋巴結增大，且增大的淋巴結可邊界清晰也可互相融合，但淋巴瘤的增大淋巴結多呈“跨界”生長，即前、中或后縱隔同時受累[18]，而結節病的增大淋巴結常位于中縱隔隆突下，可伴點狀或弧形鈣化灶，可進行鑒別診斷。結節病后期或經過治療后，常表現為肺間質纖維化，此時易與間質性肺疾病相混淆，但間質性肺疾病種類較多，各個亞型的胸部CT表現多樣，鑒別診斷通常較困難，臨床應仔細詢問病史，結合臨床資料綜合考慮尤為重要，必要時進行病理活檢以鑒別。

2.6治療及預后 結節病是否需要治療取決于主要器官是否出現功能障礙或不可逆損害、疾病是否出現致死性進展，以及是否出現持續存在影響日常活動的癥狀，目的是為了避免肉芽腫進展而造成不良后果。目前臨床暫無特異性針對結節病病因的治療方法，糖皮質激素仍是一線治療藥物，起始推薦口服劑量為潑尼松每日20～40 mg，之后在病情允許的條件下，依據癥狀逐漸緩慢減量至每日<10 mg的維持劑量[19]，維持治療至少12個月，以避免病情復發，甚至可能需要低劑量治療數年。

結節病預后不一，疾病發展至肺纖維化、肺動脈高壓后，癥狀可持續存在，部分患者需要長期氧療。結節病相關的死亡多為Ⅳ期患者，大多死于肺纖維化，少數死于心臟、神經系統或肝臟受累，直接死亡原因是呼吸衰竭和(或)肺動脈高壓[20]。

2.7誤診原因分析 結節病發病率低于肺結核、肺癌、肺炎、淋巴瘤及肺間質纖維化等疾病，易被臨床醫生忽視而誤診，加之接診醫生對ACE、結核菌素試驗以及BALF的結果認識不夠深刻，放大陰性結果對結節病診斷的否定意義，從而易導致漏診。放大γ-干擾素檢測陽性意義可導致結節病誤診為結核。結節病臨床表現不典型，早期無特異性癥狀，甚至可無癥狀，加之病程長短不一，存在自行緩解期，使得其不能引起醫生及患者的足夠重視，導致誤診。合并發熱的結節病患者體溫正常可能與合并呼吸道感染而抗感染治療有效或疾病自行緩解有關，體溫正常后未能及時復查，造成有創檢查滯后，引發誤診。呼吸科醫生對結節病誤診的主要原因是對其病因、發病機制認識不深刻，僅能認識典型影像，但不能理解其影像學特征的病理基礎，使得影像學表現不典型患者誤漏診。若疑似結節病患者未能及時行支氣管鏡檢查、淋巴結活檢及皮膚活檢等有創檢查，或者1次有創檢查的結果陰性或CD4+/CD8+正常就排除結節病診斷，從而延長診斷時間。此外，患者及其家屬缺乏相關專業知識，對健康關注度不夠，自我保健意識匱乏，對糖皮質激素治療存在抵觸情緒，依從性差，以及未能遵醫囑及時進行影像學復查，可延誤疾病的診治，導致病情復發。由于結節病肺外表現多樣，皮損形態不一，結膜炎、葡萄膜炎、關節炎易被忽視，加之各學科交流較少，呼吸科以外的其他?？漆t生對結節病認識不足，警惕性不高，未能對患者病情進行全面、綜合分析，并且治療效果不佳時，亦未能及時修正診斷并提出多學科會診也是造成該病誤診的重要原因。

2.8防范誤診措施 結節病好發于中青年，臨床對易發病年齡出現可疑表現患者應及時完善相關檢查，充分理解ACE、結核菌素試驗、γ-干擾素以及BALF等檢查結果陽性及陰性的臨床意義，了解結節病的病理基礎，認識結節病不典型的影像學表現。若臨床遇到表現為發熱、咳嗽或胸痛等非特異性癥狀的患者，首診為肺炎、結核、淋巴瘤等疾病而依據不充分時，即使治療后體溫恢復正常、癥狀好轉，也應及時復查胸部影像學檢查。對胸部CT復查提示病灶吸收不理想者,要及時完善EBB、EBUS-TBNA、BALF等檢查，以提高臨床診斷率，減少誤診。對于高度疑似結節病患者，不應滿足于單次陰性檢查結果，而應反復多次行支氣管鏡檢查，以獲取滿意的病理標本，并進行多部位多途徑取材，提高診斷陽性率。此外，加強對此類患者健康宣教，增加自我保健意識，消除患者對糖皮質激素的抵觸情緒，提高治療依從性。結節病可累及多個系統，使患者就診于多個科室，包括呼吸科、胸外科、風濕科、口腔科、皮膚科、消化科、血液科和眼科等[2]。本文首診于眼科、皮膚科、骨科各1例，可見除呼吸科醫生外，其他科室對結節病的認知有限，即使出現相對典型的結節病肺外表現也很難聯想到結節病。因此，相關科室均應加強對結節病的認識，提高警惕性，對疑似患者需進行多學科協作診斷。

綜上，結節病具有獨特的臨床特點，進展較慢，可出現全身多系統表現，并且影像學表現較為復雜多變，臨床應提高對結節病的警惕性，深入了解結節病的影像學表現及病理基礎，進而提高不典型結節病診斷的正確率。臨床若遇及疑似結節病患者，應盡早完善支氣管鏡檢查，并依據患者具體情況選擇合適的組織病理獲得方式，以減少誤診誤治，從而改善預后。