新型冠狀病毒肺炎患者出院隔離觀察期核酸復(fù)陽情況分析

王宇，劉巖巖，湯艷芬，劉剛，陳奇，趙雯，陳融僉，劉菁

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）傳染性強，傳播迅速，已構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件［1］。且近期部分地區(qū)報告了COVID-19出院后核酸復(fù)陽病例［2-4］，但核酸復(fù)陽的具體原因尚不清楚。本研究回顧性分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的26例出院隔離觀察期核酸復(fù)陽的COVID-19患者，并與118例核酸未復(fù)陽患者進(jìn)行比較，以期為科學(xué)有效地防控COVID-19提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020-01-21至2020-04-15首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的出院隔離觀察期核酸復(fù)陽的26例COVID-19患者作為復(fù)陽組，另選取同期出院隔離觀察期核酸未復(fù)陽的118例COVID-19患者作為未復(fù)陽組。COVID-19的診斷符合當(dāng)時我國衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，患者呼吸道樣本（咽拭子或鼻拭子）均在北京市疾病預(yù)防控制中心（CDC）進(jìn)行復(fù)核，并采用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）進(jìn)行檢測。

1.2 出院標(biāo)準(zhǔn) 符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［5］中的出院標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：患者體溫恢復(fù)正常時間＞3 d、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，連續(xù)兩次呼吸道病原菌核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h），可解除隔離出院或轉(zhuǎn)至相應(yīng)科室治療其他疾病。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料，包括一般資料（包括性別、年齡、臨床分型及合并癥）、流行病學(xué)史、住院時間、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標(biāo)〔包括白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、K+、Na+、Cl-、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C D4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)〕、胸部CT檢查結(jié)果及超聲心動圖檢查結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者性別、年齡、臨床分型及高血壓、糖尿病、腺垂體功能減退、冠心病、慢性腎炎、干燥綜合征、支氣管哮喘發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 流行病學(xué)史和住院時間 兩組患者流行病學(xué)史和住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者流行病學(xué)史和住院時間比較Table 2 Comparison of epidemiologic history and length of stay between the two groups

2.3 臨床表現(xiàn) 兩組患者發(fā)熱、乏力、咳嗽咳痰、肌肉酸痛、頭痛、咽痛、胸悶、腹瀉、鼻塞、流涕、氣促、惡心嘔吐者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 實驗室檢查指標(biāo) 兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、LDH、HBDH及CK-MB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)陽組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)高于未復(fù)陽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 胸部CT檢查結(jié)果 兩組患者胸部CT檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.449，P=0.485，見表5）。

表3 兩組患者臨床表現(xiàn)比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical manifestation between the two groups

表4 兩組患者實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

表4 兩組患者實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

注：BUN=尿素氮，Cr=肌酐，LDH=乳酸脫氫酶，HBDH=α-羥丁酸脫氫酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶；a為復(fù)陽組18例，未復(fù)陽組69例

組別 例數(shù) 白細(xì)胞計數(shù)（×109/L）中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)淋巴細(xì)胞計數(shù)（×109/L）血小板計數(shù)（×109/L）K+（mmol/L） Na+（mmol/L） Cl-（mmol/L）復(fù)陽組 26 5.4±2.0 0.59±0.17 1.8±1.3 219.1±115.8 3.9±0.4 138.3±3.6 102.8±3.4未復(fù)陽組 118 5.1±2.4 0.65±0.16 1.4±1.0 201.5±71.2 3.8±0.4 138.2±2.9 102.5±3.6 t值 0.711 1.090 1.639 1.006 0.456 0.182 0.385 P值 0.479 0.278 0.103 0.316 0.649 0.856 0.701組別 BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） LDH（U/L） HBDH（U/L） CK-MB（U/L） CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)a復(fù)陽組 4.3±1.1 57.5±16.9 243.7±88.5 213.0±81.0 25.4±41.2 709.8±441.6未復(fù)陽組 5.0±4.0 75.9±81.4 262.2±97.3 216.5±73.3 18.1±9.7 544.0±246.3 t值 0.883 1.142 0.891 0.216 1.649 2.117 P值 0.379 0.256 0.374 0.829 0.102 0.037

表5 兩組患者胸部CT檢查結(jié)果〔n（%）〕Table 5 Chest CT examination results of the two groups

2.6 超聲心動圖檢查結(jié)果 復(fù)陽組患者主肺動脈內(nèi)徑大于未復(fù)陽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者主肺動脈根部寬度、升主動脈內(nèi)徑、左心房前后徑、左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室收縮末期內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表6）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，復(fù)陽組患者均有明確的武漢居住/停留、密切接觸史，入院初主要臨床表現(xiàn)均以發(fā)熱、咳嗽咳痰為主，臨床表現(xiàn)與該地區(qū)流行病學(xué)特點一致［6］；兩組患者胸部CT檢查結(jié)果及主肺動脈根部寬度、升主動脈內(nèi)徑、左心房前后徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但復(fù)陽組患者主肺動脈內(nèi)徑大于未復(fù)陽組，目前尚不清楚其具體原因，考慮可能與復(fù)陽組患者樣本量較小有關(guān)。

研究表明，COVID-19患者康復(fù)出院時實驗室檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常［7-8］。本研究結(jié)果顯示，復(fù)陽組與未復(fù)陽組患者白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、LDH、HBDH、CK-MB 比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示出院隔離觀察期核酸復(fù)陽的COVID-19患者免疫系統(tǒng)、組織/細(xì)胞的炎性反應(yīng)損傷均未加劇；但復(fù)陽組患者CD+4T淋巴細(xì)胞計數(shù)高于未復(fù)陽組，分析其原因可能與很多輕型COVID-19患者未檢測CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)，導(dǎo)致樣本量偏小有關(guān)。但鑒于CD4+T淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的重要地位，今后仍需進(jìn)一步研究CD4+T淋巴細(xì)胞在COVID-19中的作用。

本研究復(fù)陽組患者均是在出院隔離觀察期常規(guī)復(fù)檢時顯示核酸陽性，多無臨床主訴，且目前對“復(fù)陽”病例特點的研究報道較少，故COVID-19核酸復(fù)陽的原因尚不清楚。周靈等［9］認(rèn)為，COVID-19患者出院后核酸復(fù)陽可能與病毒重組等生物學(xué)特性、基礎(chǔ)疾病、臨床狀況及使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)；此外，細(xì)胞免疫功能低下也可能導(dǎo)致COVID-19患者再次感染，但該觀點尚無臨床證據(jù)。LAN等［4］認(rèn)為，至少一部分COVID-19康復(fù)患者仍可能是病毒攜帶者，即有少許病毒持續(xù)殘留，但未發(fā)現(xiàn)與核酸復(fù)陽患者密切接觸者被感染，因此尚無證據(jù)支持核酸復(fù)陽患者存在傳染性。再者，COVID-19核酸復(fù)陽原因還可能與試劑盒質(zhì)量不統(tǒng)一、檢測技術(shù)及采集樣本有關(guān)。

表6 兩組患者超聲心動圖檢查結(jié)果比較（±s，mm）Table 6 Comparison of echocardiography results between the two groups

表6 兩組患者超聲心動圖檢查結(jié)果比較（±s，mm）Table 6 Comparison of echocardiography results between the two groups

組別 例數(shù) 主肺動脈內(nèi)徑 主肺動脈根部寬度 升主動脈內(nèi)徑 左心房前后徑 左心室舒張末期內(nèi)徑 左心室收縮末期內(nèi)徑復(fù)陽組 16 22.6±2.6 27.2±4.7 27.9±3.3 30.9±4.4 44.1±5.1 29.4±4.0未復(fù)陽組 88 21.2±2.1 25.7±4.4 28.1±3.2 31.7±5.4 45.8±3.9 30.4±3.0 t值 2.942 1.554 -0.287 -0.705 -1.897 1.443 P值 0.006 0.122 0.775 0.482 0.060 0.151

上呼吸道標(biāo)本的采集因操作簡便而常用于臨床，但常規(guī)檢測上呼吸道標(biāo)本可能存在假陰性結(jié)果。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）最主要受累部位為肺臟［10］，故從呼吸道黏膜表面采集黏液標(biāo)本是診斷COVID-19的關(guān)鍵步驟，且每例患者必須采集急性期呼吸道標(biāo)本（包括上呼吸道標(biāo)本和下呼吸道標(biāo)本）。既往研究表明，在COVID-19住院患者采樣中存在下呼吸道標(biāo)本陽性而鼻咽拭子檢測陰性的病例報道［11-12］，且目前臨床也認(rèn)為通過支氣管鏡采集下呼吸道標(biāo)本檢測COVID-19的準(zhǔn)確率會更高，但鑒于下呼吸道標(biāo)本采集操作復(fù)雜、患者耐受程度及醫(yī)護人員感染風(fēng)險等問題，目前取鼻咽拭子仍是檢測COVID-19的最常用方法之一［13］，且鼻咽拭子被證實比口咽拭子存在更高的病毒載量，尤其在感染最初的0～9 d，而咽喉沖洗則較前兩者敏感性更高［14］。采樣操作是否標(biāo)準(zhǔn)直接影響COVID-19的確診，而《新型冠狀病毒感染的肺炎實驗室檢測技術(shù)指南（第三版）》［15］中提到相關(guān)操作準(zhǔn)則：咽拭子需要擦拭雙側(cè)咽扁桃體及咽后壁，而鼻拭子則要求采樣拭子接觸雙側(cè)鼻道內(nèi)鼻腭處。此外，采樣時間晚、上呼吸道標(biāo)本病毒量下降也可以影響核酸檢測結(jié)果。LI等［16］發(fā)現(xiàn)1例嬰兒僅從肛門拭子檢測為SARS-CoV-2陽性，而咽拭子持續(xù)檢測陰性，提示COVID-19不同部位病毒含量不同；該患兒持續(xù)應(yīng)用干擾素霧化治療，故需要考慮咽拭子陰性是否為霧化干擾素造成的局部病毒轉(zhuǎn)陰。另外，標(biāo)本處理、儲存條件、送檢時間也可能影響檢測結(jié)果，但部分因素為臨床受限，不可避免。因此，規(guī)范標(biāo)本檢測操作流程、盡量取下呼吸道標(biāo)本、延長檢測時間及根據(jù)臨床表現(xiàn)多部位檢測可能減少COVID-19核酸復(fù)陽情況。

綜上所述，與出院隔離觀察期核酸未復(fù)陽的COVID-19患者相比，核酸復(fù)陽的COVID-19患者除CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)升高及主動脈內(nèi)徑增大外，其他指標(biāo)均無明顯改變；建議臨床規(guī)范COVID-19樣本檢測操作流程，并對COVID-19治愈出院患者定期進(jìn)行核酸檢測，以降低復(fù)發(fā)率。此外，臨床還需要進(jìn)一步研究CD4+T淋巴細(xì)胞在病毒感染中的作用。

作者貢獻(xiàn)：王宇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王宇、湯艷芬進(jìn)行研究的實施與可行性分析及論文的修訂；湯艷芬、劉剛、陳奇、陳融僉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；王宇、劉巖巖、趙雯、劉菁進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。