新型冠狀病毒肺炎患者并發心肌損傷：直接損傷還是間接損傷？

齊曉雯，楊志明

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴發以來，截至2020-09-24，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）公布全球COVID-19累計確診病例31 807 159例，死亡病例972 596例［1］。目前COVID-19已進入全球大流行狀態。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》指出，部分危重型COVID-19患者肌鈣蛋白水平升高［2］。尸體心臟解剖結果顯示，COVID-19死亡患者心包腔內有中等量淡黃色的清亮液體，心外膜輕度水腫，心肌切面呈灰紅色魚肉狀［3］。研究表明，合并心肌損傷的COVID-19患者死亡風險增加［4］，可見部分嚴重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染患者會并發心肌損傷，進而增加死亡率。因此，了解COVID-19患者心肌損傷的發病機制及早發現、早診斷、早治療對降低患者死亡率具有積極意義。本文就COVID-19患者SARSCoV-2感染機制入手，了解其所造成的心肌損傷及機制，并對SARS-CoV-2所致的直接或間接心肌損傷進行探討，對臨床診斷及治療具有積極意義。

1 SARS-CoV-2感染

SARS-CoV-2是β冠狀病毒屬的另一個分支。與嚴重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）不同，SARS-CoV-2是一種具有包膜的單鏈RNA病毒［5］。研究表明，SARS-CoV-2可通過肺內一小群肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar epithelial type Ⅱ cell，AT2）表面的血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）而侵入人體［6］，還可導致AT2中涉及病毒復制、裝配和調節生命周期的基因表達水平明顯升高［7］，進而促進病毒生長、增殖及疾病的發生、發展。

2 COVID-19患者并發心肌損傷

有研究表明，多數危重型COVID-19患者并發心血管疾病，即急性心血管綜合征（acute cardiovascular syndrome，ACS），主要表現為急性心肌損傷、室性心律失常及血流動力學不穩定等［8］。另有研究表明，COVID-19并發急性心肌損傷患者主要表現為超敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）水平升高，心電圖ST段明顯抬高或壓低，但冠狀動脈造影檢查顯示無罪犯血管［9-10］。一項對52例危重型COVID-19患者的臨床研究表明，29%的患者并發急性心肌損傷（hs-cTnI＞28 ng/L）［11］；另一項對191例住院患者的臨床研究表明，59%的COVID-19合并急性心肌損傷患者出現死亡［4］。可見，COVID-19尤其是危重型COVID-19患者易并發急性心肌損傷，而心肌損傷又會增加患者死亡率。因此，了解COVID-19患者心肌損傷的發病機制及早發現、早治療對挽救患者生命意義重大。關于SARS-CoV-2所致的直接或間接心肌損傷討論如下。

2.1 COVID-19患者并發直接心肌損傷機制的研究進展及爭議 SARS-CoV-2可經由肺部一小部分AT2表面的ACE2侵入人體，而ACE2在心肌中呈高表達［12］。因此推測COVID-19患者并發的心肌損傷是SARS-CoV-2經由心肌細胞表面的ACE2侵入心臟直接損傷心肌所致。

DENG等［13］對112例COVID-19患者的研究結果表明，多數患者入院時hs-cTnI水平處于參考范圍內，但37.5%患者住院期間hs-cTnI水平升高，尤其是死亡患者，但患者超聲心動圖和心電圖均未見典型心肌炎征象。XU等［14］對1例COVID-19死亡患者心臟解剖結果顯示，心肌組織未見明顯變化，心肌間質中有少量單核細胞炎癥浸潤，但無實質心肌損傷。根據上述研究結果推測SARS-CoV-2可能不會直接損傷心肌，而COVID-19患者hs-cTnI水平升高可能是由于SARS-CoV-2對心肌造成間接感染所致。故筆者認為，COVID-19患者并發心肌損傷可能與系統性損傷有關。EVANS等［15］研究表明，周細胞作為SARS-CoV-2感染的直接靶點，可能在微血管功能障礙和凝血障礙中起關鍵作用，而微血栓形成又可直接影響心肌灌注。但COVID-19所致的心肌內皮功能障礙和損傷主要是由SARS-CoV-2直接感染內皮細胞還是由細胞因子、白細胞介導的間接旁路損傷所致目前尚無定論。

2.2 COVID-19患者并發間接心肌損傷機制的研究進展

2.2.1 ACE2介導的心臟保護機制失衡 ACE2是腎素-血管緊張素系統（renin angiotensin system，RAS）的重要組成部分，對心血管功能調節具有重要作用。ACE2可切割血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）并將其轉換為血管緊張素1-7〔angiotensin（1-7），Ang-（1-7）〕，進而與Mas受體結合并發揮舒張血管、抗炎、抗凋亡、抗纖維化、抗肥大、抗氧化應激等作用，此外還可拮抗AngⅡ的有害作用［16］。SARSCoV-2雖不能直接經心肌細胞表面的ACE2進入心臟而直接損傷心肌，但其可導致ACE2的內化和失去外部ACE2的催化作用［17］。因此，ACE2的下調和隨后AngⅡ的增加及Ang-（1-7）的減少可能會共同導致心肌損傷［18-19］。

2.2.2 炎性反應與細胞因子風暴 除ACE2的保護機制失衡外，COVID-19并發心肌損傷機制的推測主要集中在過度炎性反應和細胞因子風暴兩方面［4］。研究表明，COVID-19患者機體會釋放大量炎性因子，進而產生細胞因子風暴，即引發過度炎性反應，致使炎癥標志物如C反應蛋白、D-二聚體、鐵蛋白、白介素6等水平升高，這與COVID-19患者并發心肌損傷及其死亡率增加有關［8，20-21］。另有研究表明，COVID-19患者并發心肌損傷的機制可能是由于循環細胞因子升高激活了微血管內皮，引起冠狀動脈微血管功能障礙，進而造成心肌缺血和損傷［22］，另外，全身炎癥還可進一步促進組織內巨噬細胞和白細胞黏附分子在內皮細胞中的表達，增加其被破壞的風險，進而引發急性冠脈綜合征［23］。同時，由SARS-CoV-2感染所導致的免疫反應可大量消耗CD4+和CD8+T淋巴細胞，而這兩種T淋巴細胞的無效激活有利于病毒的持久性傳播，從而進一步觸發巨噬細胞活化和細胞因子釋放，且持續的炎性反應可導致蛋白酶體功能障礙和泛素化蛋白積累，同時破壞基質金屬蛋白酶和內源性抑制物間的平衡，進而導致心功能障礙。

2.2.3 NADPH氧化酶2（NOX2）致心肌損傷作用 ACE2是一種膜結合的氨基肽酶，在肺和心肌組織中呈高表達，作為SARS-CoV-2的功能受體可誘導COVID-19患者并發肺部感染。ACE2水平下調，Ang Ⅱ降解受損可激活NOX2，因此SARS-CoV-2下調ACE2可能是氧化應激的潛在觸發因素［24］。NADPH氧化酶（NOXs）是血管區活性氧的主要來源之一。在NOX亞型中，NOX2在許多細胞類型中廣泛表達，如心肌細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞，證實了其在血管病理生理學中的關鍵作用。研究表明，激活NOX2并過度產生NOX2衍生活性氧可促進血管和心肌損傷［24］。CANGEMI等［24］發現血清NOX2在肌鈣蛋白升高的患者中升高，表明氧化應激與心肌損傷間存在潛在的相互作用，并提出在肺炎中，心肌損傷可能是由NOX2上調介導的，故通過阻斷NOX2可減少應激引起的心血管損傷。

2.2.4 心臟氧供需失衡 心肌損傷可能是心肌供氧與需求失衡所致。嚴重的呼吸系統并發癥及缺氧是COVID-19患者的常見表現。心肌氧供不應求的原因可能為：（1）肺通氣、換氣功能障礙：一項Meta分析結果顯示，COVID-19患者胸部X線檢查顯示雙側肺呈磨玻璃樣混濁［25］，該類患者會出現肺通氣、換氣功能障礙，導致嚴重缺氧，而低氧血癥可通過影響線粒體功能而導致機體能量代謝障礙，進而引發心肌損傷［26-27］。（2）低血壓：膿毒癥和細胞因子風暴導致外周循環障礙，出現低血壓、休克，進而導致心肌缺氧程度加重［28］。（3）心臟需氧量增加：全身感染、發熱增加了外周組織和終末器官的代謝需求，導致心肌細胞代謝需求增加，而此時一般并存心動過速，心臟舒張期縮短、灌注時間減少，心肌供氧發生障礙，進一步導致心肌損傷［29］。

3 小結與展望

綜上所述，COVID-19患者并發的心肌損傷更可能是間接損傷所致，其機制可能是通過下調ACE2、激發全身炎性反應及氧化應激反應、心肌氧供需失衡等多個方面導致。COVID-19并發心肌損傷給患者帶來巨大的經濟損失和健康損傷，鑒于目前心肌損傷的機制尚不明確，今后還需進一步深入探索，以為預防心肌損傷、早期診治心肌損傷、挽救患者生命做出積極貢獻。

作者貢獻：齊曉雯進行文章的構思與設計、可行性分析，文獻/資料收集與整理，論文撰寫及英文的修訂；齊曉雯、楊志明進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。