甲狀腺激素水平、TOAST分型與急診急性缺血性腦卒中患者短期預后的關系研究

商娜 ，劉慧珍 ，李芳 ，劉蘆姍 ，王豐容 ，李俊玉 ，王雅慧 ，李培蘭 ，郭樹彬

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是臨床最常見的卒中類型，也是全世界范圍內致死的第二大原因和致殘的主要原因，給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔［1］。近年隨著神經內分泌學的不斷發展，研究者逐漸意識到AIS發生時腦組織和神經元損傷會導致神經內分泌功能障礙，包括下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，表現為血清甲狀腺激素水平改變。既往研究報道，血清甲狀腺激素水平異常與AIS嚴重程度、預后密切相關［2-4］。而目前有關甲狀腺激素水平對急診AIS患者短期（14 d）預后影響的研究報道較少，本研究旨在探討甲狀腺激素水平、TOAST分型與急診AIS患者短期預后的關系，以期能早預測、早干預預后不良的急診AIS患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月—2019年9月在中國康復研究中心北京博愛醫院急診科就診的AIS患者124例作為病例組，均符合中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中的AIS診斷標準，并經顱腦磁共振成像（MRI）證實。納入標準：（1）首發AIS；（2）發病至入院時間≤72 h；（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）既往有甲狀腺疾病（包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、橋本甲狀腺炎、甲狀腺瘤等）、甲狀旁腺及腎上腺系統疾病病史者；（2）合并嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）合并嚴重感染者；（4）長期服用糖皮質激素或胺碘酮等影響甲狀腺功能的藥物者。剔除標準：中途自愿退出研究或失訪者。另選取同期中國康復研究中心北京博愛醫院體檢中心的體檢健康者140例作為對照組。本研究經過中國康復研究中心醫學倫理委員會批準（批件號：2018-070-1），所有受試者自愿參加本研究并簽署臨床研究知情同意書。

1.2 AIS患者治療方法 AIS患者入院后按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中的急診處理流程，4.5 h內無溶栓禁忌證者給予靜脈溶栓治療，存在靜脈溶栓禁忌證或靜脈溶栓無效的大動脈閉塞者24 h內行機械取栓。超過再灌注時間窗者，24 h內啟動抗血小板治療、口服他汀類藥物，同時給予控制血壓、控制血糖、營養支持、改善循環、腦保護劑等對癥支持治療等。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集所有受試者年齡、性別及急診AIS患者合并癥（包括高血壓、糖尿病、心房顫動）、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。

1.3.2 甲狀腺激素水平 所有受試者于24 h內采集空腹血標本以檢測甲狀腺激素水平，采用放射免疫法檢測血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）水平，均于中國康復研究中心北京博愛醫院檢驗科進行。

1.3.3 TOAST分型 TOAST亞型分類標準是目前國際上公認的缺血性腦卒中病因學分類標準［6］，主要包括大動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞型（cardio-embolic，CE）、小血管閉塞型（small-vessel occlusion，SVO）、其他明確病因型（undetermined，UE）和不明原因型（other etiology，OE）。患者均采用Philips lngenia 3.0 T超導磁共振掃描儀行顱腦MRI，包括常規軸位T1加權成像、T2加權成像、彌散加權成像、血管成像；采用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、CT血管造影（CT angiography，CTA）或數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）技術檢測血管情況，并由兩位神經內科主治醫生根據臨床診斷和影像學檢查結果進行TOAST分型。

1.3.4 預后 急診AIS患者規范化治療14 d后由急診科腦卒中綠色通道兩名醫生共同對其進行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，其中mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分＞2分為預后不良。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0和MedCalc 19.4統計學軟件包進行數據處理。連續變量先進行正態性檢驗，符合正態分布的以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的連續變量以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。急診AIS患者短期預后的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，相對危險度以優勢比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評價FT3、TSH及二者聯合對急診AIS患者短期預后的預測效能，曲線下面積（area under the curve，AUC）的計算及比較由MedCalc 19.4統計學軟件包完成。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病例組與對照組年齡、性別及甲狀腺激素水平比較 兩組受試者年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；病例組患者血清TSH、T3、FT3水平低于對照組，血清T4、FT4水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001，見表1）。

2.2 急診AIS患者短期預后影響因素的單因素分析AIS患者入院后14 d，預后不良發生率為51.6%（64/124）。預后不良與預后良好患者性別、血清T4水平、血清FT4水平及高血壓、糖尿病、心房顫動發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；預后不良患者年齡大于預后良好患者，入院時NIHSS評分高于預后良好患者，血清TSH、T3、FT3水平低于預后良好患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；預后不良與預后良好患者TOAST分型比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 急診AIS患者短期預后影響因素的多因素Logistic回歸分析 將急診AIS患者短期預后（賦值：良好=0，不良=1）作為因變量，將單因素分析中有統計學差異的指標作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，入院時NIHSS評分、血清TSH水平、血清FT3水平、LAA、CE是急診AIS患者短期預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 預測價值 ROC曲線分析結果顯示，TSH、FT3及二者聯合預測急診AIS患者短期預后的AUC分別為0.791、0.836、0.870，最佳截斷值分別為1.17 mU/L、3.14 pmol/L、0.52，靈敏度分別為0.804、0.595、0.800，特異度分別為0.745、0.949、0.836（見表4、圖1）。TSH與FT3預測急診AIS患者短期預后的AUC比較，差異無統計學意義（Z=0.969，P=0.333）；FT3與TSH聯合FT3預測急診AIS患者短期預后的AUC比較，差異無統計學意義（Z=1.710，P=0.087）；TSH聯合FT3預測急診AIS患者短期預后的AUC大于TSH，差異有統計學意義（Z=2.354，P=0.019）。

表1 病例組與對照組年齡、性別及血清甲狀腺激素水平比較Table 1 Comparisons of age，sex distribution and serum thyroid hormone levels between the case group and control group

表2 急診AIS患者短期預后影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing factors on short-term prognosis of emergency AIS patients

表3 急診AIS患者短期預后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on short-term prognosis of emergency AIS patients

表4 TSH、FT3及二者聯合對急診AIS患者短期預后的預測價值Table 4 Short-term prognostic predictive values of TSH，FT3 and their combination in emergency AIS patients

圖1 TSH、FT3及二者聯合預測急診AIS患者短期預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve for short-term prognostic values of TSH，FT3 and their combination in emergency AIS patients

3 討論

3.1 AIS患者甲狀腺激素水平變化及其原因 甲狀腺病態綜合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）亦稱非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NITs），是由美國學者WARTOFSKY和BUNMAN于1982年正式提出［7］，其主要臨床特點為甲狀腺激素水平異常，但甲狀腺功能正常，包括低T3綜合征、低T3和T4綜合征、高T4綜合征等，其中低T3綜合征最為常見，表現為血清T3或FT3水平降低、T4降低或正常、TSH正常［8］。近年越來越多研究證實，ESS可發生于AIS及其他危重病患者［9-10］，并對AIS患者預后具有重要預測價值。

甲狀腺在TSH刺激下合成并釋放甲狀腺激素，主要包括T3和T4，血液循環中部分T4在脫碘酶作用下轉化為T3，且T3的活性是T4的3～5倍，外周血中T3和T4主要以游離形式和結合形式存在，且以游離形式結合靶細胞發揮生物學作用［11］。AIS發生后機體出現神經功能缺陷的同時發生內分泌及代謝變化，而機體通過調節下丘腦-垂體-甲狀腺軸而引起甲狀腺激素代謝異常，進而降低代謝率、減少能量過度消耗，這是機體的一種可逆性保護性應激反應［12］。研究表明，AIS患者甲狀腺激素代謝異常，主要表現如下：（1）單純T3下降，包括總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、FT3下降，不伴T4或TSH改變；（2）伴TSH下降：FT3下降伴TSH下降，TT3下降伴TSH下降，總甲狀腺素（TT4）下降伴TSH下降；（3）伴TSH升高：T3、FT3下降伴TSH升高，TT3、FT3下降伴TSH升高［13］。本研究結果顯示，病例組患者血清TSH、T3、FT3水平低于對照組，血清T4、FT4水平高于對照組，分析急診AIS患者甲狀腺激素水平異常的原因可能如下：（1）應激狀態：AIS患者皮質醇、糖皮質激素分泌增加，下丘腦-垂體-甲狀腺軸活性受到抑制，T4分泌減少，外周組織T4向T3轉化途徑發生障礙，進而導致血清T3水平下降。（2）下丘腦-垂體功能紊亂：AIS患者腦組織缺血、缺氧及水腫使組織中5'-脫碘酶活性降低［14］，抑制T4向T3轉化，進而使血清T3水平及腦組織對T3的反應性降低。（3）機體代謝變化：AIS患者出現一過性低蛋白血癥時機體合成甲狀腺結合球蛋白減少，甲狀腺激素抑制物水平升高，甲狀腺激素代謝發生障礙，進而導致甲狀腺激素水平改變。（4）細胞因子參與：AIS發生后大量細胞因子，如白介素6（interleukin，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等釋放入血，抑制了下丘腦-垂體-甲狀腺軸活性，減弱了TSH對促甲狀腺激素釋放激素的應答反應，進而導致TSH分泌減少和甲狀腺功能減弱［15-16］。

3.2 甲狀腺激素水平與急診AIS患者短期預后的關系 AIS破壞了下丘腦-垂體-甲狀腺軸的正常生理功能，導致甲狀腺激素分泌異常，腦組織損傷越嚴重，則甲狀腺激素分泌越異常，故患者預后越差。T3是發揮生物學功能的主要激素，故T3水平下降可影響腦卒中患者預后。AMBROSIUS等［17］研究表明，低T3水平與AIS患者病死率和致殘率高有關。BLANCO等［18］研究結果顯示，急性腦卒中發生后機體血T3水平下降，且血T3水平下降又與卒中嚴重程度相關。JIANG等［19］進行的甲狀腺激素在AIS中診斷價值的Meta分析結果顯示，低T3、高FT4、低TT3及低FT3/FT4與AIS患者預后不良相關。但目前將低T3水平作為腦卒中患者預后的預測標志物仍存在爭議［20］。IRIMIE等［21］研究證實，T3水平降低與腦卒中患者NIHSS評分有關。DHITAL等［4］認為，ESS可能是缺血性腦卒中患者早期（出院時或出院3個月）預后不良的標志，其與患者遠期（＞1年）預后無相關性。本研究結果顯示，血清TSH、FT3水平是急診AIS患者短期（14 d）預后的獨立影響因素，且TSH聯合FT3對急診AIS患者短期（14 d）預后的預測效能較高。

目前臨床上針對AIS患者出現ESS是否給予甲狀腺激素治療尚有不同意見。多數學者認為，ESS是機體的一種保護機制，可降低機體代謝、減少能量消耗，從而延緩病情惡化，且當原發病趨于穩定后，ESS自然可以得到糾正。但MDZINARISHVILI等［22］認為，ESS患者補充甲狀腺激素可促進腦源性神經生長因子表達，促進神經元重塑和再生。SKVORTSOVA等［23］研究結果顯示，AIS后24 h內給予TSH釋放激素治療可有效提高患者甲狀腺激素水平，降低低T3綜合征發生率，改善NIHSS評分。

3.3 TOAST分型與急診AIS患者短期預后的關系TOAST分型是1993年美國ADAMS等［6］為了觀察低分子肝素治療AIS的安全性及有效性而制定的分型標準，是目前國際上公認的用于AIS病因分型的常用方法。2018年ORNELLO等［24］進行的一項大型系統回顧性研究和Meta分析結果顯示，LAA是亞洲人中最常見的卒中類型，且發病率呈逐年上升趨勢。LIN等［25］研究結果顯示，在世界范圍內TOAST分型為CE的缺血性腦卒中占所有缺血性腦卒中患者的20%～30%，SVO占22%。

目前研究認為，TOAST分型與腦卒中患者病情嚴重程度及預后有關［26］，TOAST分型為SVO的AIS患者常預后良好，但CE是AIS患者中復發率和病死率最高的類型［27］，分析其原因可能如下：（1）心房顫動是TOAST分型為CE的AIS患者的首位病因［28］，該類患者發病急，無足夠時間建立側支循環；（2）TOAST分型為CE的AIS患者因突然栓塞極易引起腦血管痙攣，加重腦部缺血或因再灌注不足而引起出血性梗死，導致病情較其他分型嚴重。國內張金枝等［29］研究顯示，老年CE AIS患者的預后優于老年LAA AIS患者。本研究對TOAST分型設啞變量，結果顯示，TOAST分型為LAA、CE的急診AIS患者短期預后不良的發生風險分別是SVO的8.188、6.523倍。因此，早期明確AIS患者TOAST分型對指導AIS二級預防、改善患者預后具有重要意義。

綜上所述，血清TSH、FT3水平降低及TOAST分型為LAA、CE是急診AIS患者短期預后不良的危險因素，且TSH聯合FT3對急診AIS患者短期預后的預測效能較好，故早期檢測甲狀腺激素水平并進行TOAST分型有助于AIS患者風險分層。但本研究尚存在以下不足：（1）本研究為單中心研究，納入樣本量偏小，且缺乏TOAST分型為UE和OE的患者，故存在選擇偏倚；（2）本研究甲狀腺激素僅檢測1次，尚不能全面反映急診AIS患者神經內分泌變化；（3）本研究側重于分析甲狀腺激素水平和TOAST分型與急診AIS患者短期預后的關系，二者對患者遠期預后的預測價值尚需進一步探討。因此，本研究結論仍有待大樣本量、多中心研究進一步證實。

作者貢獻：商娜、劉慧珍、李芳進行文章的構思與設計；李芳、劉蘆姍進行研究的實施與可行性分析；商娜、劉慧珍、李俊玉、王雅慧進行數據收集、整理、分析；劉慧珍、王豐容進行結果分析與解釋；商娜撰寫論文；劉慧珍、李芳進行論文的修訂；李培蘭、郭樹彬負責文章的質量控制及審校；郭樹彬對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。