七氟烷預(yù)處理對(duì)風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷的影響

高成杰，趙曉虹，王飛，王惠霞，高升潤(rùn)，蔣夢(mèng)迪

近年隨著麻醉藥物預(yù)處理概念的提出，有研究發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥物能夠模擬缺血預(yù)處理（IPC）產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，如在心臟瓣膜置換術(shù)中主動(dòng)脈阻斷前吸入異氟醚能在一定程度上減輕患者心肌再灌注損傷［1］；瓣膜置換術(shù)中采用七氟醚維持麻醉可抑制炎性因子產(chǎn)生［2］，進(jìn)而減輕心肌缺血-再灌注損傷。本研究旨在探討七氟烷預(yù)處理對(duì)風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷的影響，以期為盡可能減輕風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷尋找可行的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年6月在解放軍第960醫(yī)院麻醉科于體外循環(huán)（CPB）下行心臟瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者60例，其中男33例，女27例；年齡29～61歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)≥40%；（2）術(shù)前24 h內(nèi)心肌酶未增高；（3）對(duì)本研究所用麻醉藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)史；（4）術(shù)前28 d內(nèi)未應(yīng)用七氟烷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功能異常者；（2）既往有糖尿病病史者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為預(yù)處理組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量及心胸比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)解放軍第960醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，批號(hào)：倫備［2016］0042號(hào)，且患者知情并簽署同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 兩組患者均于術(shù)前30 min常規(guī)肌肉注射嗎啡和東莨菪堿，進(jìn)手術(shù)室后于局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管，連接PHILIP MP60型多功能監(jiān)護(hù)系統(tǒng)，在有創(chuàng)血壓和ECG監(jiān)測(cè)下，靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05～0.08 mg/kg、芬太尼10～15 μg/kg、哌庫(kù)溴銨0.08～0.10 mg/kg完成麻醉誘導(dǎo)氣管內(nèi)插管，采用7900型麻醉機(jī)（Datex-Ohmeda公司生產(chǎn)，美國(guó)）行機(jī)械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）在35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。對(duì)照組患者間斷靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03～0.06 mg/kg、芬太尼 5～10 μg/kg、哌庫(kù)溴銨 0.04～0.08 mg/kg維持麻醉。預(yù)處理組患者間斷靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03～0.06 mg/kg、芬太尼 5～10 μg/kg、哌庫(kù)溴銨 0.04～0.08 mg/kg維持麻醉，并于手術(shù)開始至CPB前吸入七氟烷（Abbott公司生產(chǎn)，美國(guó)，生產(chǎn)批號(hào)：20100610），吸入氣中七氟烷濃度為0.5%～2.0%并持續(xù)30 min以上。兩組患者術(shù)中均維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）為40～60。

肝素化后采用美國(guó)Stockert SC型體外循環(huán)機(jī)建立CPB，阻斷升主動(dòng)脈后灌注4∶1含血冷停搏液，每30 min灌注1次，同時(shí)在心包腔放置冰屑以維持心肌全層深低溫，使ECG處于等電位線，常規(guī)左心引流以使心肌在低負(fù)荷下停跳。CPB期間，鼻咽溫度降為（30～32）℃，紅細(xì)胞比容（Hct）控制在18%～30%。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別于切皮前（T1）、主動(dòng)脈阻斷（ACC）即刻（T2）、主動(dòng)脈開放即刻（T3）、主動(dòng)脈開放30 min（T4）、術(shù)后2 h（T5）、術(shù)后 6 h（T6）、術(shù)后12 h（T7）及術(shù)后 24 h（T8）收集兩組患者中心靜脈血4 ml，肝素抗凝，4 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm），取血清置于Ependorf小管，低溫（-20 ℃）保存。采用放射免疫法檢測(cè)血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平，試劑盒為天津九鼎生物制品研究所生產(chǎn)；采用比色法檢測(cè)血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，試劑盒為上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn)，所用儀器為日立7170型全自動(dòng)生化分析儀；（2）記錄兩組患者CPB時(shí)間、ACC時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及行電除顫情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清cTnI、CK、CK-MB水平比較 T3～T8時(shí)，兩組患者血清cTnI水平分別高于本組T1時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。T1～T3時(shí)，兩組患者血清cTnI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T4～T8時(shí)，預(yù)處理組患者血清cTnI水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見圖1）。T3～T8時(shí)，兩組患者血清CK、CK-MB水平分別高于本組T1時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。T1～T7時(shí)，兩組患者血清CK、CK-MB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T8時(shí)，預(yù)處理組患者血清CK、CK-MB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見圖2～3）。

2.2 兩組患者CPB時(shí)間、ACC時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及行電除顫者所占比例比較 兩組患者CPB時(shí)間、ACC時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及行電除顫者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

心肌缺血再灌注損傷的病理、生理機(jī)制很復(fù)雜，主要發(fā)病過(guò)程為心肌長(zhǎng)時(shí)間缺血，再次恢復(fù)血流灌注后心肌缺血組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷［3-4］?，F(xiàn)有研究證實(shí)，多種炎性因子在心肌缺血再灌注損傷中具有重要作用［5-7］。

圖1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清cTnI水平比較Figure 1 Comparison of serum cTnI level between the two groups at different time points

圖2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清CK水平比較Figure 2 Comparison of serum CK level between the two groups at different time points

圖3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-MB水平比較Figure 3 Comparison of serum CK-MB level between the two groups at different time points

表2 兩組患者CPB時(shí)間、ACC時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及行電除顫者所占比例比較Table 2 Comparison of CPB time，ACC time，operation time and proportion of patients with defibrillation between the two groups

既往研究表明，川芎提取物［8］、尿激酶原［9］、腦鈉肽［10］等對(duì)心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的心肌具有保護(hù)作用。BOUWMAN等［11］研究表明，七氟烷可通過(guò)Na+/Ca2+交換而減輕鈣超載，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。李波等［12］實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，七氟烷預(yù)處理能縮小心肌缺血模型大鼠的心肌梗死面積，明顯減輕心肌缺血再灌注損傷，且一定范圍內(nèi)提高七氟烷濃度具有增強(qiáng)其抗缺血再灌注損傷的效果。既往研究表明，缺血再灌注可引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）表達(dá)下調(diào)［13-14］。劉霞［15］實(shí)驗(yàn)揭示了七氟烷預(yù)處理對(duì)心肌缺血模型大鼠缺血再灌注損傷的作用機(jī)制：七氟烷預(yù)處理可糾正因缺血再灌注引起的Bcl-2表達(dá)下調(diào)，降低再灌注后Caspase-3表達(dá)，從而減輕再灌注后心肌細(xì)胞凋亡，縮小其心肌梗死范圍，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。RIESS等［16］認(rèn)為，七氟烷預(yù)處理可通過(guò)促進(jìn)線粒體ATP敏感性鉀（KATP）通道開放而導(dǎo)致線粒體基質(zhì)容積膨脹，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。BOUWMAN等［17］研究表明，七氟烷預(yù)處理可以產(chǎn)生活性氧簇（ROS），進(jìn)而減輕心肌缺血再灌注損傷。

基于國(guó)內(nèi)外研究成果，本研究旨在探討七氟烷預(yù)處理對(duì)風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷的影響。陽(yáng)子華等［18］研究發(fā)現(xiàn)，2%七氟烷后處理能有效減輕心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌缺血再灌注損傷。臨床上心血管手術(shù)麻醉時(shí)常采用不超過(guò)2%的七氟烷維持麻醉。TOLLER等［19］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入藥物濃度低及作用時(shí)間短均將難以起到心肌保護(hù)效果，因此本研究中預(yù)處理組患者給予七氟烷吸入氣濃度為0.5%～2.0%，并持續(xù)30 min以上，以期保證心肌對(duì)缺血、缺氧仍存在較高的耐受性。

cTnI是以cTnI-C-T復(fù)合物和游離cTnI形式存在于心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌損傷時(shí)其釋放到血液循環(huán)中。CK是反映冠心病、心肌缺血時(shí)心功能的主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。CK-MB是判斷冠狀動(dòng)脈病變、心肌缺血程度的重要指標(biāo)。研究表明，CK、CK-MB變化與心肌細(xì)胞死亡和損傷關(guān)系密切，均可作為診斷心肌細(xì)胞損傷的輔助指標(biāo)［20-21］。本研究結(jié)果顯示，T3～T8時(shí)，兩組患者血清cTnI、CK、CK-MB水平分別高于本組T1時(shí)，提示風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后存在心肌缺血再灌注損傷。本研究結(jié)果還顯示，T4～T8時(shí)，預(yù)處理組患者血清cTnI水平低于對(duì)照組；T8時(shí)，預(yù)處理組患者血清CK、CK-MB水平低于對(duì)照組，與JULIER等［22］研究結(jié)果相似，提示吸入0.5%～2.0%七氟烷預(yù)處理可減輕風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷，分析血清CK、CK-MB水平較cTnI變化不明顯的原因可能與CK、CK-MB特異性較低有關(guān)。

糖尿病是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。薛紅等［23］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，七氟烷預(yù)處理可減輕非糖尿病模型大鼠離體心肌缺血再灌注損傷，但對(duì)糖尿病模型大鼠則未顯示出明確的心肌保護(hù)作用，分析原因可能如下：激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是七氟烷發(fā)揮心肌保護(hù)作用的關(guān)鍵機(jī)制，但高血糖會(huì)促進(jìn)ROS產(chǎn)生，直接或間接地抑制在體PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使心肌Akt不能被有效活化，且糖尿病本身對(duì)心肌具有一定損傷，故可能會(huì)加重心肌缺血再灌注損傷［24］。

綜上所述，吸入0.5%～2.0%七氟烷預(yù)處理可減輕風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷。但本研仍存在以下不足：（1）風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者中合并糖尿病者占有一定比例，而本研究排除了合并糖尿病的患者，故結(jié)果不具有廣泛代表性；（2）本研究樣本量較小，且產(chǎn)生最佳心肌保護(hù)效果所需的七氟烷給藥時(shí)間、濃度等均有待進(jìn)一步探討；（3）由于七氟烷對(duì)心肌具有一定抑制作用，故在外科手術(shù)中一般僅作為輔助藥品使用。

作者貢獻(xiàn)：高成杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；高升潤(rùn)、蔣夢(mèng)迪進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；趙曉虹進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；高成杰、王飛撰寫論文；王飛進(jìn)行論文的修訂；高成杰、王惠霞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。